癌症的“抗药性”是治疗癌症时相当棘手的难题，不仅会使癌症复发，还使病患面临无药可用的绝境，如何对付癌细胞的抗药性一直是科学家的重要课题。最新研究发现，只要降低一种常见的癌症化疗药物剂量，竟就能克服血癌细胞的抗药性。
降低化疗药物的剂量竟有奇效
多柔比星（Doxorubicin）是用于治疗多种癌症（血癌、乳癌、肺癌及胃癌等）的化疗药物，透过阻断 DNA 复制与破坏 DNA 结构导致细胞死亡。
斯托瓦斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research）研究人员发现，低剂量的多柔比星能抑制癌细胞促进肿瘤生长和抗药性的分子机制，由于一般使用的多柔比星剂量毒杀癌细胞同时，也会无差别毒杀健康的免疫细胞，因此会抑制免疫系统作用，出乎意料的是，低剂量多柔比星反而会触发免疫系统对抗癌症的能力，是相当新颖的发现。
以基础研究为本，朝抗癌药物研发
Akt 是在许多癌症都会异常高度活化的致癌蛋白，活化会透过不同蛋白网络的作用而有促进新陈代谢、抑制细胞凋亡、增进癌细胞增殖及促使癌细胞转移等多种影响力。在早期研究，研究团队发现 Akt 可借由 β-catenin 蛋白促进肠道肿瘤产生，之后又发现 AKT-β-catenin 间的作用还会导致小鼠产生过多造血干细胞并罹患血癌。有了这些基础生物学发现，研究人员决心找寻能抑制 AKT-β-catenin 这个蛋白网络的药物。
事实上，已有许多药物能直接抑制 Akt 的活性，但这些药物的毒性（副作用）通常很强且无法发展成为癌症治疗的临床用药，研究团队目标是从已知的众多药物筛选出只会阻断 Akt 与 β-catenin 交互作用的药物、但不影响 Akt 其他作用。
从老药寻找新功能
有别于传统药物筛选，动辄由数十万种以上未知的化学分子找寻有效药物，这次策略是由 FDA 批准的几千种药物筛选能阻断 Akt 对 β-catenin 活化的药物，这么做的优点是筛选所需的工作量及经费大幅减少。
另一方面，只要发现有效药物，后续核准成为正式药物的成功机会更高，因为这些药物早经 FDA 审核通过并实际用于治疗某些疾病的病患，对人体的毒性及副作用在可接受范围，这种“老药新用”的药物开发策略，不但能加快药物开发速度，又能降低研发成本及失败风险，国际大药厂纷纷采行。
运用高通量药物筛选（high-throughput drug screening），研究团队发现多柔比星抑制 AKT 与 β-catenin 相互作用的效果最佳。多柔比星为癌症病患化疗药物时所需剂量较高，除了常见的掉发副作用，少数病患甚至出现心脏病变；重要的是，本次研究发现该药物在较低剂量即具抑制 AKT 与 β-catenin 交互作用的能力，如此一来，日后发展为临床用药的副作用也更少。
抗药性血癌病患的新希望
急性骨髓性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是成年人常见的血癌，而化疗是 AML 最主要的治疗方式，但治疗后癌细胞通常也会产生抗药，研究团队招募了数名已产生抗药性的病患进行小型临床试验，结果显示有半数抗药性受试者接受新治疗后病情好转，且癌细胞内 AKT 与 β-catenin 的活性亦有下降。
意外的发现
除了上述令人鼓舞的结果，本次研究还意外揭示低剂量多柔比星对活化免疫系统的作用。血癌干细胞会制造多种具抑制免疫细胞活性的蛋白质（免疫检查点蛋白，immune checkpoint），进而关闭能辨识并消灭血癌干细胞的免疫反应。
研究小组成员发现，β-catenin是促进免疫检查点基因表现的重要因子，而低剂量的多柔比星可降低 β-catenin 的活性病，而导致这些免疫检查点（包括 PD-L1、TIM3 和 CD24 等）表现下降，使原本具抗药性的血癌干细胞暴露于免疫系统攻击下。
此项研究成果已于今年 4 月刊登于《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）期刊。
结语
展望未来，科学家已着手进行下一步研究计划，一方面筛选出能与低剂量多柔比星合作的药物以更有效杀死抗药性血癌细胞，另一方面实验室正在发展类似的药物筛选策略，以克服包括乳癌、胶质母细胞瘤和大肠癌等癌症的抗药性问题。
- Researchers repurpose classic chemotherapy drug to overcome cancer therapy resistance
（首图来源：shutterstock）
