DNA 是生物体内最重要的遗传物质,会形成一种“双螺旋”结构,借此才能完美地将遗传讯息精确复制而遗传给下一代。然而 DNA 的构造还有其他可能性,英国剑桥大学先前就已发现细胞中尚有一种“四螺旋”的 DNA 结构,主要发生于富含“鸟嘌呤”(Guanine,G)的区域,因此也称作“G-四联体”(G-quadruplex)。进一步科学家还发现 G-四联体常出现于癌症相关基因的 DNA 区域内,很可能扮演着开启或关闭这些基因的角色,因此四螺旋于癌症治疗也有其重要性,也希望新药研发公司能重视此生物学的基础发现。
剑桥大学化学系的尚卡尔‧巴拉苏布拉曼尼安(Shankar Balasubramanian)教授为了更全面性研究 G-四联体于人类细胞 DNA 的分布情形,首先研发出能精确辨认 G-四联体构造的“抗体”(注)。有了这项强有力的“研究工具”后,研究团队得以将细胞中大部分 G-四联体分离出来。再借由次世代核酸定序分析这些四联体的核酸序列,并与已知的人类基因体序列比对后发现,细胞中的 DNA 竟有约一万个 G-四联体,而且多分布于调控基因表现的 DNA 区域,此外癌症相关基因的区域出现 G-四联体的机会更高。研究内容已刊登在 2016 年 9 月的《自然遗传学》(Nature Genetics)期刊。
当 DNA 处于双股螺旋结构时 G-四联体并不会产生,只有在 DNA 进行复制或基因转录时,双股结构暂时被“解开”而暴露出单股 DNA,才有机会形成 G-四联体。科学家也发现,某些细胞中的蛋白能协助 G-四联体形成,少了它们形成的速度会很缓慢。
(Source:PMC)
由于 G-四联体多出现在调控基因表现的区域,合理的推测它应该扮演调节基因表现的角色。科学家将能形成 G-四联体区域 DNA 的鸟嘌呤置换为其他碱基,的确发现会使该基因表现下降;此外,若使用能与 G-四联体结合的小分子化合物处理细胞时,那些具有 G-四联体的基因表现量会明显受到改变,而不具此构造的基因表现较不受影响。
最近,加拿大皇后大学(Queen’s University)一位博士班研究生 Caitlin Miron 女士(28 岁),从数量庞大的化合物中筛选出一款新颖的、能与 G-四联体相结合的化学分子,将有机会用于抑制癌细胞的生长与转移。Miron 说:“虽然 G-四联体能抑制基因的表现,但是此解构很容易被细胞内某些酵素解开,而我们筛选出来的药物,作用有如强力胶一般会将此结构固定住,因此能抑制致癌基因的表现。”
Miron 已经测试此新颖药物对数种癌细胞生长的影响,结果显示有些种类的癌细胞生长确实受到抑制了。由于本次发现的重要性,Miron 于最近(2017 年 11 月)获颁“Mitacs 杰出创新奖”(Mitacs Award for Outstanding Innovation)。有了此项突破性的进展,科学家将能以此为基础开发治疗癌症的新药。
注:抗体具专一性,一种抗体只会和一种抗原结合,已经广泛应用于基础科学研究和生医检验。此外,近年来还有愈来愈多抗体发展为抗癌药物。
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(首图来源:shutterstock)