氧气是生命三要素之一，人若 3 至 5 分钟不呼吸新鲜空气，就会窒息死亡，就像炉里的柴火需要有氧气才能燃烧产生热能，细胞内的养分也需要氧气才能代谢而产生能量。大脑是人体消耗能量最多的器官，因此当人体缺氧时，受伤害最快的就是大脑，若伤害过深造成脑死时，也宣告了个体的死亡。
肿瘤的发育过程中常会遭遇缺氧状况（注 1），久而久之癌细胞被“训练”成为适应缺氧环境的“龟息大法”高手。癌细胞内氧含量下降时，会使对缺氧环境敏感的“缺氧诱导因子”（HIF）的表现量上升，进而促进癌细胞内帮助适应缺氧环境相关的基因的表现。其中之一是促进“血管新生”（neoangiogenesis）的生长因子（VEGF），促使肿瘤内生成新的微血管以提供癌细胞氧气与养分。
针对肿瘤此项特性，科学家发展出了一种抗癌的对策，称为“抗血管新生疗法”。2004 年美国食品及药物管理局（FAD）核准的抗癌药物 Avastin（癌思停），即是以 VEGF 抗体使 VEGF 无法发挥作用，进而抑制血管新生以达到抑制肿瘤成长的效果。临床上 Avastin 可以破坏肿瘤内的血管系统使肿瘤缩小，若与化疗药物合并使用已证实可以延长末期的直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌以及肾脏癌病患的寿命。
然而 Avastin 无法治愈上述癌症，只能延缓病情的恶化，最后病患仍难逃一死。因为研究显示，缺氧还是促使肿瘤恶化的一项重要因素。缺氧不但会使放射线治疗失效，也会使癌细胞对化学治疗产生耐药性。更重要的是，缺氧还会促进癌细胞转移的能力。
血管新生仅是癌细胞面临缺氧环境的对策之一，面临此压力时，它还有种种因应对策：如降低细胞间的黏着力，做好随时离开肿瘤（与其他癌细胞分离）的准备；强化将乳酸排出细胞的能力，以降低无氧呼吸对细胞的毒性；分泌更多的胶原蛋白至细胞外，这些蛋白就像提供攀附的绳索，可帮助癌细胞离开所在地，另觅生存的环境。
而上述缺氧因应对策，基本上皆是由缺氧诱导因子所直接、间接调控的基因表现造成的。若有药物能抑制缺氧诱导因子的活性，应能更全面性封锁癌细胞的恶化。科学家当然不会错过此“驯服”癌细胞的机会。
最近科学家在小鼠体内测试缺氧诱导因子二号（HIF2）的抑制剂（PT2399），于治疗人类胰脏癌的效果（注 2）。在 18 个接受测试的肿瘤组织中，有 10 个在小鼠体内形成肿瘤的能力被药物抑制了，而捐赠这些肿瘤组织的病患在接受 PT2399 的治疗后，病情也受到控制长达 11 个月。该研究结果已刊登于 2016 年 11 月的《自然》期刊。
然而许多原本受到控制的肿瘤组织，在长期用药后仍发展出抗药性。研究人员进一步的分析发现，是因为 HIF2 基因突变不再受 PT2399 控制所致。人类与癌症的战争似乎就是如此永无止境，但相信科学家绝不会轻言放弃，一定会持续为消灭癌症的目标奋战到底！
注 1：缺氧是肿瘤内的癌细胞所要面对的环境之基本特征之一。当癌细胞快速增生、肿瘤体积不断扩大时，许多癌细胞会距离原本供给其氧气、养分的微血管愈来愈远，而此时若血管新生的脚步跟不上肿瘤的成长就会有癌细胞处于缺氧的状态。
注 2：研究人员使用“人源性肿瘤组织异种移植”（Patient-Derived Xenograft，PDX）平台，也就是将患者的肿瘤组织植入实验的小鼠体内，之后再观察给予小鼠药物后肿瘤的生长情形。
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（首图来源：pixabay）
