人类生命得以代代相传,体内的细胞能展现各式各样的功能(注),此两者的关键因素都是细胞核内的遗传物质 DNA。这些 DNA 储存了大部分遗传资讯,生命繁殖时这些资讯必须复制一份传给下一代,而 DNA 也记录了表现各种生命现象的重要遗传密码,如各式各样的酵素、蛋白质及核糖核酸(RNA)等皆透过转录、转译这些密码产生。
想像一下,当储存资料的硬盘或随身碟因为外力伤害而无法正常运做时,对生活工作会造成多大的不便,同样道理,受损 DNA 若未能及时修复,对细胞也会产生不小的影响。然而细胞内的 DNA 无时无刻都可能受到伤害,造成损伤的来源可能是细胞内自发生成的自由基攻击,或外在环境的紫外线、电磁波、放射线或致癌物质等。
DNA 的构造有如两条串珠,彼此互相缠绕形成双螺旋(double helix)结构,每个珠子代表 DNA 的基本单元,称为核苷酸,每个核苷酸由碱基、去氧核糖及磷酸三部分组成。核苷酸的碱基主要有 4 种:腺膘呤(adenin)、胸腺嘧啶(thymine)、胞嘧啶(cytosine)、鸟粪膘呤(guanine),代号分别为 A、T、C、G。
不同种类的 DNA 伤害来源会引起不同类型的 DNA 伤害。紫外线照射 DNA 后,会使 DNA 的不同碱基之间产生异常键结物。而高能的辐射线、放射线照射则会使 DNA 产生单股甚至双股断裂。无论何种形式的伤害,都会影响细胞的正常功能,因此面对外界各式各样对 DNA 的伤害,细胞早已发展出修复不同伤害的机制。
其中“核酸切割修补”(nucleotide excision repair,简称 NER)系统,能够修复 UV 造成的伤害。NER 是由一系列修复 DNA 蛋白质参与的机制,当伤害发生时修复蛋白会前去标定出伤害的位置,再经由切除、填补、黏合等酵素作用等步骤完成修复。
双股断裂是极为严重的 DNA 伤害,若无法有效修复会造成细胞死亡。细胞中修复双股断裂的是“同源重组”(Homologous Recombination)修复系统, 著名的 BRCA1 和 BRCA2 肿瘤抑制基因表现出的蛋白即是此系统的重要修复蛋白。同源重组系统修复 DNA 双股断裂时,RAD51 修复酵素必需先和受损 DNA 处的单股 DNA 结合,并找寻同源的双股 DNA 为复制的模版,进行 DNA 互换并补回缺失的 DNA。而 RAD51 生化反应过程中,BRCA1 和 BRCA2 蛋白能协助 RAD51 与 DNA 相结合及催化修复反应。
正常状况下,少数 DNA 损伤往往都能被正确修复,但当细胞 DNA 长期受外界伤害,再加上身体过于劳累细胞修复能力下降时,DNA 修补的完善程度就会下降,导致 DNA 发生突变。若 DNA 突变的位置落于较不重要的区域,细胞仍能维持相对正常的状态,但若突变的位置刚好在重要的基因(如致癌基因、肿瘤抑制基因)时,细胞就有机会走向癌化方向。
癌症最令医师头痛的是许多肿瘤初期以药物治疗时有疗效,经过一段时间后癌细胞却出现抗药性。会发生此现象,其中一项重要因素即是癌细胞已丧失了维持 DNA 完整性的能力,癌细胞遇到 DNA 伤害或 DNA 复制出错时往往无法正确修复。因此癌细胞不断累积基因突变,同一个肿瘤内的不同癌细胞有的遗传讯息也已经不尽相同(肿瘤异质性,tumor heterogeneity)。一旦有少数癌细胞获得抗药能力,最终究就会发展成具抗药性、更棘手的肿瘤。
近年来也有科学家以癌细胞的 DNA 修复系统为攻击目标,因若能严重瘫痪修复能力使癌细胞 DNA 受损严重时,它无法正常运作且会走向死亡。例如抑制 PARP 蛋白质活性的药物,就能阻断癌细胞进行 DNA 修复达到治疗癌症效果,已有数种相关药物通过美国 FDA 核准上市。
注:人体内的细胞种类众多功能各不相同,例如肌肉细胞提供运动能力、红血球帮助运输氧气及二氧化碳、神经细胞负责传递讯息、肠道细胞分泌消化液帮助消化食物吸收养分、脂肪细胞则可以储藏养分等。
- DNA repair mechanisms in cancer development and therapy
(首图来源:shutterstock)