2017年为肝细胞癌治疗方法突破的一年，不仅 Amgen / Bayer 的 Stivarga（regorafenib）与 BMS 的 Opdivo（nivolumab）获得药证，Eisai 的 Lenvima（lenvatinib）亦已提交肝细胞癌新适应症申请，将打破肝细胞癌药品市场十年来仅有 Nexavar（sorafenib）一款药独占的局面。
肝细胞癌根据巴塞罗那临床肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）的分期，会有不同治疗方式，药品的部分自 Nexavar 于 2007 年 9 月在美国、2007 年 10 月在欧盟、2009 年 5 月在日本获准治疗无法切除之肝细胞癌以来，已独占肝细胞癌药品市场约十年。
Nexavar 做为第一款肝细胞癌标靶药物，其当年上市为晚期肝细胞癌的治疗开启新的里程碑，然而其反应率（ORR）相当低（2.3%~3.3%），使得能受益于该款药物的病患数量相当有限。第二款上市的标靶药物 Stivarga，于 2017 年 4 月在美国、5 月在日本、8 月在欧盟获准用于肝癌治疗，做为在 Nexavar 治疗过后的二线疗法。Stivarga 的整体存活期 OS 与 Nexavar 接近，约 10 个多月，ORR 也仅 7%。
Opdivo 是当今癌症免疫疗法的领先药物之一，Opdivo 以 CheckMate 040（NCT 01658878）试验提交肝细胞癌美国药证申请。Opdivo 在该试验结果，以 RECIST v1.1 衡量标准的 ORR 为 14.3%，有效反应持续时间（DoR）为大于等于 6 个月者有 91%，大于等于 12 个月者有 55%，此成果获得美国 FDA 加速核准（accelerated approval）。Opdivo 在肝细胞癌适应症的正式核准，仍需仰赖临床三期试验 CheckMate 459（NCT02576509）的成果。
Keytruda（pembrolizumab）与 Imfinzi （durvalumab）是另外两款积极开发肝细胞癌治疗的癌症免疫疗法药物。Imfinzi 已揭露一些早期临床试验的数据，其在临床一 / 二期试验（NCT01693562）结果，反应率 ORR 为 10.3%，整体存活期 OS 为 13.2 个月，而在另外一个临床一 / 二期试验（NCT02519348），Imfinzi 并用 tremelimumab（CTLA-4 抑制剂）尚未有非预期的安全性事件产生。AstraZeneca 现已开始 Imfinzi 的三期临床试验 HIMALAYA（NCT03298451）。
Lenvima 以临床三期试验 REFLECT（NCT01761266） 于 2017 年 7 月递交肝细胞癌适应症之 sBLA 的申请，美国 FDA 已于 2017 年 9 月 27 日接受申请。在该试验中，Lenvima 和 Nexavar 直接进行比较，从试验结果来看，Lenvima 整体存活期 OS（13.6 vs. 12.3，HR：0.92(CI: 0.79～1.06)）不劣于 Nexavar，无恶化存活期 PFS 则显著较佳（7.4 vs. 3.7，HR：0.66(CI: 0.57～0.77)），治疗至疾病进展时间 TTP 亦较佳（8.9 vs. 3.7，HR：0.63(CI: 0.53～0.73)），反应率 ORR 亦较佳（24.1% vs. 9%，p<0.00001）；部分较佳的临床数据，带给 Lenvima 切入晚期肝细胞癌第一线药品市场的机会。
▲ 肝细胞癌已上市药品与发展中新药。（Source：TrendForce）
TrendForce 生技产业研究副理刘适宁表示，综观肝细胞癌药品市场，第一线药品除了 Nexavar 之外，预计 Lenvima 可望在 2018 年进入市场和 Nexavar 竞争，而二线药品则已有 Stivarga 与 Opdivo 在市场上。预期在 3～5 年内，Opdivo 可能借由 CheckMate 459 将适应症扩张至第一线，而 Keytruda 或 / 及 Imfinzi 则有机会成为接续获准用来治疗肝细胞癌的免疫检查点抑制剂，Keytruda 的 KEYNOTE-224（(NCT02702414)）、KEYNOTE-240（NCT02702401）以及 Imfinzi 的 NCT02519348、HIMALAYA（NCT03298451）试验值得继续关注。如这些开发中新药皆顺利上市，则在第二线药品市场的竞争度较高。
基于肝细胞癌诸多特性，近年有不少癌症新药在治疗肝细胞癌开发失败，而长年以来的治疗方法或药物对肝细胞癌的治疗成效有限，特别在 BCLC 阶段 C 与阶段 D 的肝细胞癌，肝细胞癌不仅未满足医疗需求高且一直是癌症新药难以挑战的癌种，这也显示出肝细胞癌的药品开发亟需从新的作用标的与机制着手。
整体观之，预期将因多款新药进入市场，晚期肝细胞癌的治疗成效可望获得改善，由 Nexavar 独占的局面将开始被打破，在新药驱动下，全球肝细胞癌药品市场也可望快速成长，免疫疗法未来将成为肝细胞癌治疗的主流之一。
（首图来源：shutterstock）
