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新发现一蛋白质家族,同时与癌症、自闭症有关

2024-11-23 208

一个国际团队新发现一种与癌症和自闭症有关的蛋白质家族,他们将这项研究发表在最新发行的《分子细胞》(Molecular Cell)期刊。

细胞在基因指示下持续做出新的蛋白质,核糖体会携带接上不同氨基酸和相应密码子的 tRNAtRNA 再与 mRNA 的核甘酸序列配对,使核糖体将氨基酸串连形成氨基酸链,经由适当折叠便能成为具有功能的蛋白质。尽管科学家已经全盘了解转译的过程,但当蛋白质制造出来后,仍尚未能掌握核糖体的后续行踪。

新研究中,美国和俄罗斯科学家研究同一个家族的蛋白质,其中 MCT-1monocarboxylate transporter 1,单羧基运输蛋白)是源于致癌基因,而 DENRdensity-regulated protein)则是与自闭症、真核生物转译因子 elF2D 有关。

研究共同作者、俄罗斯科学院(Russian Academy of SciencesRASEngelhardt 分子生物学研究所 Sergey Dmitriev 博士表示:“我们早在 2010 年就发现 elF2D 并试着了解它的特质,但当时并没有直接证据显示 elF2D 在活细胞扮演的角色。在那之后,有几篇相关研究发现 MCT-1 DENR 是与 elF2D 相似的因子,它们都能用来读取一种较特别的 mRNA 序列。这种 mRNA 在制造蛋白质的主要编码区(coding region)前段,有多出一段短的阅读框架,即所谓的上游开放阅读框架(upstream open reading frameuORF)。”

▲ 人类核糖体(黄色)的 MCT-1(紫色)和 DENR(红色)。

核糖体也能读取 uORFs。在许多情况下,这可以阻止核糖体进入主要编码区,进而调节蛋白质产量。短的 uORFs 在约半数人类 mRNAs 都有,因此了解 eIF2DMCT-1 DENR 在转译过程扮演的角色,显得格外重要,不过科学家至今尚未研究出这些蛋白质在体内作用的完整机制。

研究共同作者、密歇根州立大学(Michigan State UniversityMSU)生物工程及生物资讯学研究所的博士生 Desislava Makeeva 说:“有鉴于这些蛋白质在人体内的作用机制十分复杂,于是我们转向研究酵母菌,因为酵母菌本身不带有这些蛋白质的基因。来自美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)的伙伴则负责分析核糖体在突变细胞中的转译作用,之后由我们接手。”

核糖体分析技术是利用核糖体覆盖数百万个小片段的 mRNA,以进行高通量定序,这项具突破性的技术可以展示出细胞特定时刻蛋白质合成的全貌。

换句话说,利用高通量定序技术便可以在 mRNA 转译过程中,于特定条件、特定时刻下“快照”,并得知不同 mRNA 的表现,至于核糖体分析技术仅会得出转译的部分 mRNA 序列,而非整段 mRNA

Sergey 博士解释:“我们使用‘无细胞转译系统’(cell-free translation systems),准备酵母菌细胞的萃取物,加入已经在试管合成好的 mRNA,并观察特定基因有或没有突变的情况下,酵母菌株的产物合成量。”

这项研究使研究人员发现在转译完成的瞬间,核糖体需要 eIF2DMCT-1 DENR 因子协助才能立刻与 mRNA 分离。mRNA 含有 uORF 的情况下,若缺乏这些因子,会影响主要编码区的转译,使主要蛋白质产量增加。明显地,潜在致癌因子 MCT-1 与破坏神经元发育相关的 DENR 基因突变,都与含有 uORF mRNA 的转译过程有关,因为 mRNA 的编码还有重要细胞调节因子。

  • Researchers discover mechanism underlying activity of proteins associated with cancer and autism

(图片来源:Sergey Dmitriev)

2019-03-11 12:31:00

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