近期全球兹卡病毒感染大爆发，在巴西及世界各地造成上千起小脑症案例，但先前我们并不了解兹卡病毒和小脑症的关联。近日，来自美国南加州大学的研究者于 8 月 11 日发表于科学期刊 Cell Stem Cell 的研究中找到了兹卡病毒中造成小脑症两个关键蛋白质，对于未来防止兹卡病毒感染孕妇并产下患有小脑症的新生儿有很大的帮助。
这项研究指出，一个完整的兹卡病毒带有 10 个蛋白质，其中只有 NS4A 和 NS4B 这两个蛋白质和小脑症有关。这两个蛋白质在病毒中的功能有两个共同点：阻碍胎儿脑部的形成以及调动病毒的力量。 这项研究的资深共同作者 Jae Jung 同时也是南加大 Keck 医学院微生物学及免疫学特聘讲座教授表示，这项研究集结了病毒学及神经生物学的专业，也是首次以分子层次检测兹卡病毒。而因为已经了解了兹卡病毒与小脑症之间的分子机制，研究团队进一步将研究结果运用到兹卡病毒引起的小脑症的治疗上。Jung 教授表示未来几年内或许几针注射便能针对 NS4A、NS4B 及相关的机制加以干扰破坏，以此对抗病毒。
美国疾病控制与预防中心在今年 4 月证实，兹卡病毒便是造成小脑症等其他胎儿脑部缺陷的病原，但当时原因尚未了解。Jung 所带领的研究团队在研究中找出了其中导致病情的分子机制。
研究团队表示，他们是最早在怀孕中期的胎儿神经干细胞中，检测了 3 个不同品系兹卡病毒的研究，在先前的其他研究中，大多使用由成人细胞所制造的小型神经干细胞类器官。
这个领域进展非常快速，但从没有人细查兹卡病毒的蛋白质。先前科学家只知道兹卡病毒就是病原，但是却不知道究竟是哪个环节导致疾病。Jung 形容这两者的差距就像知道美国国家奥运代表队得到了金牌，却不知道得到金牌的是游泳队。而研究团队所做的便是仔细检验兹卡病毒蛋白质中究竟是谁造成这些疾病。
合作绑架胎儿的神经干细胞
NS4A 和 NS4B 这两个蛋白质之所以能够致病，是因为它们干扰了细胞内一个被称为 Akt-mTOR pathway 的分子讯息传递路径，这个讯息传递路径是细胞内非常重要的一部分，能够调控细胞周期，和细胞的增生、癌化、休眠有关。由于受到病毒蛋白质的干扰，这条讯息路径没办法像正常状况时一样保护脑部的发育，并且维持自噬作用（autophagy）的调节。
自噬作用的功能是在细胞内抵抗并分解外来病原体，自噬作用失调的影响相当于破坏细胞内的防御及回收机制。然而当细胞受到黄病毒属（flaviviruses）包含登革热病毒、C 型肝炎病毒、兹卡病毒等病毒感染时，自噬作用反而会帮助病毒增生复制。
感染细胞的兹卡病毒正好需要自噬作用的帮助，细胞内的自噬作用失去控制不断运作之后，病毒就能够运用它所提供源源不绝的能量和营养来进行复制。由于大多的能量都被兹卡病毒所占据，神经干细胞缺乏代谢，细胞经由分化或成长转变成神经元或其他脑细胞的机会就越来越低。
总结来说，兹卡病毒的 NS4A 和 NS4B 这两个蛋白质，借由阻碍脑部发育并且刺激增强自噬作用来使病毒得以散播。这两个病毒蛋白质合作绑架了胎儿的神经干细胞，使得脑类器官大约少了一半，进而导致新生儿神经干细胞 65% 以上发育迟缓。
除此之外，神经干细胞的分化成如神经元或具有辅助功能的神经胶质细胞星状细胞（astrocyte）等成熟脑细胞的比例也下降五成左右。
研究团队目前已经着手研究 NS4A 和 NS4B 在脑部类器官及小鼠模式中的功能，以求更深入的了解。这项研究的通信共同作者 Zhen Zhao 是生理及生物物理学助理教授，他表示，“虽然并不是每一个受到兹卡病毒感染的怀孕妇女都会产下患有小脑症的婴儿，我们仍然期望能够发展新的治疗方式，使兹卡病毒再也不会造成小脑症。”
而目前科学家也正在寻找能够有效的判别孕妇是否遭受兹卡病毒感染的生物标记，借此提早加强应对。
- Two Zika proteins responsible for microcephaly identified
（首图来源：达志影像）
