许多基因疗法正在全球紧锣密鼓的进行测试，期望能帮助一般药物已无法治疗的遗传性疾病患者，虽然它的前景看好，但大多数的病患仍无法即时取得，因为目前只有少数政府核准上市，其中不包含美国，但这样的情况将在一些疗法进入更高阶层的试验时有所转变。

Glybera 为欧盟首例核准上市的基因疗法

这个转变可从 2012 年 11 月一起核准案说起，当时欧洲药物管理局（European Medicine Agency, EMA）同意荷兰生技公司 UniQure 销售基因治疗药物 Glybera，它专门用来治疗患有罕见遗传疾病“脂蛋白脂酶缺乏”（lipoprotein lipase deficiency, LPLD）的人。

LPLD 的患者，体内的血液无法承受任何脂肪颗粒，而且他们无法像正常人一样吃喝，因为容易出现各种急性胰腺癌病症。EMA 的这项批准，为那些长久以来身受疾病之苦的患者带来一线生机，并成为其他国家跨入基因疗法的试金石。

许多遗传疾病是由于基因缺陷，造成某种蛋白质制造太少或过多所造成，而基因疗法主要是以遗传工程的方式，让病毒携带患者本身所缺乏的正常基因，再将其导入细胞核以替代突变基因。

1999 年美国研究人员曾以此治疗一名代谢疾病患者，却因为病毒分子引发肝脏免疫反应而死亡；3 年后，两名患有先天免疫缺陷的婴儿，在接受基因治疗后罹患白血病。这些接踵而来的坏消息让基因疗法的安全性浮上台面，也影响研究的脚步，甚至十几年后的今天，到底哪些病毒可以做为安全的载体，科学家仍有不同的意见。

▲基因疗法主要是以遗传工程的方式，让病毒携带患者本身所缺乏的正常基因，再将其导入细胞核以替代突变基因。

 

而 Glybera 的成功闯关，不仅成为欧美首例核准上市的基因疗法，也让其他在等待核准名单中的疗法，有先例可循。有些专家表示，Glybera 在欧洲已被核准上市，美国有很大的机会可以成功过关，但 UniQure 表示他们尚未向美国食品暨药物管理局（FDA）提出申请。

Glybera 已于 2013 年夏天开始销售，整个疗程的花费高达一百多万美元，是目前全球最昂贵的药物，也因价格如此昂贵，虽然罹患“脂蛋白脂酶缺乏”的患者每百万人中只有 1~2 人，但年销售额估计仍有 0.5~3 亿欧元，对于药物开发商而言，获利市场不可小觑。

▲荷兰生技公司 UniQure 销售的基因治疗药物 Glybera，能治疗“脂蛋白脂酶缺乏”患者，价格高昂，整个疗程的花费高达百万美元。

可望进军美国的其他基因疗法

▲目前全球已接近最后测试阶段的基因疗法。（photo credit: MIT Technology Review）

 

除了 Glybera，其他几种基因治疗方式也有望进军美国市场，其中一例是治疗某种罕见的遗传性失明疾病“李柏氏先天性黑蒙症”，这种疾病会造成视网膜退化，最终导致失明，美国大约有 4,000 个病例，目前药物试验进展顺利，预计在 2015 年 4 月结束最后阶段的试验。在人体试验初期，医生将携有正常基因的病毒注入患者某只眼睛的视网膜后方，结果发现有些患者的视力明显的改善，特别是年龄较小、病情还没有恶化到几乎全盲的病人，有些患者的病情在试验的六年期间都维持稳定，

另一种疗法则可用来治疗重度地中海型贫血。在还未有基因疗法前，患者必须常常输血或接受骨髓移植以求活命，但长期输血会对器官造成破坏，骨随配对也往往不如想像中的顺利。此疾病的基因治疗始于 6 年前一名 18 岁的患者，结果这位患者在治疗后的 21 个月里不需要输血，身体也相当健康，整个试验过程发表在 2010 年的 Nature 上。

▲基因疗法存在许多问题：如何正确送入目标细胞？多少目标细胞需得到治疗基因以达到治疗效果？基因表现量须多少方能达到治疗效果？治疗基因会过度表现而产生另外副作用吗？治疗基因须正确调控以达最好效果吗？

 

除此之外，基因疗法也能用来治疗癌症，例如令人闻之丧胆的黑色素瘤（melanoma）。生技制药公司 Amgen 在 2013 年 6 月宣布，已完成黑色素瘤扩散到其他器官的基因治疗测试，他们选用会引发唇泡疹的病毒来当载体，它能选择性的重复感染癌细胞直到破裂为止，另外当病毒在细胞中增长，也会制造能引发免疫系统反应的蛋白质，当细胞破裂，免疫细胞会闻风而来与肿瘤作殊死战。

测试的结果显示，在癌细胞已转移的患者中，有 26％的患者，其肿瘤对药物产生部分或是全部反应，时间持续有 6 个月，另外 11％的患者癌症完全消失，表示治疗能扩及到全身，并对肿瘤产生针对性的疗效，最终接受试验的存活率报告将于 2014 年公布。

基因疗法核准上市的重重难关

以目前的处境来看，临床试验的结束甚至成功并不保证这些疗法将广泛使用，虽然如此，一些生技公司与医院已开始建立药物工厂，来生产大量以病毒为主要载体的基因疗法，例如 UniQure 就在七月宣布建立一座 55,000 平方英尺（约 5100 平方米）的厂房，来制造基因治疗产品，预计将于 2015 年初开始营运。

那到底什么时候基因疗法才能在美国上市呢？有专家猜测可能是 2014 年，也有科学家推估五年内都没机会，而看似有望顺利夺魁的 Glybera，虽然疗效在小样本数（ 27 人）下证实没问题，但药物审核的过程，其实是一个政治、商业、同侪研究的角力战场，特别在利润如此高的医药领域，就不用提还要通过以龟速审查著称的 FDA。唯一可以肯定的是，当 UniQure 准备好递交 Glybera 的审核文件给 FDA 时，将是另一段充满波折、阴谋的故事。

 

•  When Will Gene Therapy Come to the U.S.?