从路易巴斯德于1885年用疫苗首次成功治愈狂犬病潜在患者开始，128年来人类对抗狂犬病已是成效卓著，但是，还不够好，光是近来台湾在50年后又再次面临狂犬病传染的风险，人心之惶惶便可知晓。狂犬病疫苗是巴斯德人生最后一项伟大的成就，之后他就因多次中风身体衰弱而过世；那么经过128年的后代科学家们，是否有找到真正能根绝狂犬病的疗法？
转型之路
法国人路易巴斯德(Louis Pasteur)最早是名化学家，后来转向微生物学的研究。当时人们认为发酵或食物腐败发霉都是自然造成的，但巴斯德以实验证明有肉眼看不见的微生物参与了整个过程。下图有着弯曲细长有如鹅颈的瓶子，让里面的肉汤仍能够与流通的空气接触，但因为瓶颈弯曲，细菌霉菌等到不了肉汤，因此当年实验的那瓶肉汤，到现在都还没坏。透过微生物的理论，他发明了“巴斯德消毒法”，用60-65度的温度加热杀死大部分微生物，延长食品保存时间，他因此解决了法国酿酒工业长期面临细菌让啤酒变酸不能喝的问题，甚至因此让法国大赚一笔，还清负债。想想看，没有啤酒，这个世界会多没趣味？
(Photo Credit: Wikimedia Commons)
之后巴斯德运用微生物学理论研究动物疾病，1870年他以减过毒性的细菌制成疫苗的方式治好了牛只身上的炭疽病。接着巴斯德开始面对狂犬病。在那个年代，对于狂犬病的“治疗”跟狂犬病发病的状况一样恐怖：发病者会被压到铁匠铺之类的地方，用烧红的铁放在被狗咬的地方，因为当时的人们相信用火可以烧死病毒，但他们并不知道病毒早就到了脑部才会发病。
巴斯德与同事Emile Roux一开始将病发的狗唾液注射到健康的狗身上，但发现效果很不稳定。之后为了制造疫苗，他们将染了病的兔子脊髓挂在下图这种叫做洛氏瓶(Roux Bottle)的瓶子中，至少放12天后，脊髓里的病毒虚弱到快死掉时，就把它取出来注射到健康的狗身上，连续12天，每天都注射比前一天毒性还要强一点的病毒。
▲洛氏瓶瓶子底部放了干燥剂，瓶口塞了棉花，如此一来空气从下方开口经过干燥剂、经过脊髓再从上方出去，棉花可让空气出入，但会挡住其他微生物。在瓶中待得愈久，毒性就愈弱。(Photo Credit: Institut Pasteur)
救苦救难活菩萨
经过这样渐进式喂毒，实验的40只狗就算直接从脑部注射狂犬病毒也全都没发病，证实疫苗有效。1885年，巴斯德发表研究结果，社会一致好评，但也引来下一个难题：运用在人类身上。巴斯德犹豫很久，毕竟在当时人命重于狗命，不过这也由不得他了，因为1885年7月6日，一位母亲带着她被疯狗咬得乱七八糟的9岁儿子Joseph Meister前来，恳求巴斯德治疗她的宝贝儿子。
巴斯德在询问了其他医生后，终于展开了治疗，获得成功。我们必须了解，被狂犬病的动物咬到不一定会发病，但一旦发病几乎要人命，巴斯德的疫苗就是确保你绝对不会发病，因此在第二位病人也完全康复后，巴斯德一夕爆红，透过媒体报导与口耳相传，连远在俄罗斯甚至美国的病患，都大老远前往巴黎挂号。巴斯德成了救苦救难的活菩萨，政府出资与民间捐款在巴黎建了巴斯德中心（现在则是著名研究机构）以应付不断增加的病患，之后他在世界各地陆续成立诊所救助病患。
(Photo Credit: Wikimedia Commons)
新时代的狂犬病研究
其实，巴斯德在1885年前后几年内就已经中风两次，左半边行动不便，身体状况并不好，狂犬病疫苗算是他研究生涯最后的成就。1895年9月28日，巴斯德因为后续的中风而过世，享年72岁。他成了人类的不朽传奇，葬礼时据说有数千人目送他的灵柩而去。
(Photo Credit: David V. Cohn, Ph.D)
128年之后，当代的狂犬病研究有什么进展？今年2月，伦敦大学何顿分子免疫学中心(Hotung Molecular Immunology Unit)研究员 Leonard Both等人，从基因克隆烟叶上制造出一种单株抗体，可以有效组止狂犬病毒接触到伤口附近的末端神经，或是阻止病毒进入脑部。而且另一个重点是，这种疗法成本较低。
这份之后刊载于《美国实验生物学联会期刊》(The FASEB Journal)的研究，先把抗体的基因序列改造成人体能接受的范围，再透过基因克隆烟叶产生抗体，透过抗体的蛋白质与糖类的组成可以很容易地从叶片中辨识及纯化出来。由于过程所需成本相对低廉，Both表示这对开发中国家低收入家庭的帮助会很大。
Both等人的研究明白就是针对狂犬病毒这一种，不过另有一个团队试图像发展抗生素一样找出能一次对付多种病毒的新药物。波士顿大学John Connor与John Snyder的团队，针对埃博拉病毒或其他引发狂犬病、腮腺炎、痳疹等NNS病毒，从上千种小分子化合物中寻找可以有效对付的种类，目前他们已经找到数种来自于植物的化合物“吲哚生物碱”(indoline alkaloids)可有效抑止曝露在病毒中的细胞受到感染。
这份刊载于化学生物期刊(Chemistry & Biology)研究的主笔人Claire Marie Filone表示，由于这种化合物可以阻断病毒转录RNA的过程，等于是干扰病毒复制，因此未来可以开发出药物，广泛应用在对抗各类病毒上。
▲图右方绿色的小分子化合物可以阻挡左方橙色埃博拉病毒感染人体细胞。(Photo Credit: Boston University)
研究朝向干扰病毒生成
另一项稍早的研究，同样也是在干扰病毒生成的过程，差别在于，Filone等人的研究是阻断病毒转录RNA，而Amy Lee等人的研究则是阻断RNA转译蛋白质的过程，而其关键就在于核糖体。核糖体是细胞内生成蛋白质的地方，不过这次研究新发现它本身也具有生产过程中的调控功能。
这项刊登于美国国家科学院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS)网站的研究，同时关注病毒与其宿主将信使RNA内的遗传讯息转译成蛋白质的过程，并找出不同之处，他们发现核糖体表面有一些蛋白质是病毒在生成其他蛋白质时需要的，但宿主却不太需要。例如rpL40，如果阻断它的作用，可以干扰狂犬病与痳疹病毒复制的过程，但对人体本身只有7%的影响。
类似的研究有好几个都在进行中，但是都没有像这些研究具有开发出药物的潜力。
(Photo Credit: Whelan Lab)
被法国尊为国家英雄、法国票选最伟大的法国人第二名、“历史上最有影响力的100人”（新版）书中排第11名的巴斯德，身后有两个孩子长大成人，但其实他有5个孩子，其他三人都因为流行病过世了。这可能是巴斯德后半生致力于传染病研究的原因，也可能是他的犹豫不决输给Joseph Meister老妈的原因；不同于已经灭绝35年的天花是只限人类间传染的疾病，狂犬病这种人畜共通疾病可能永远都无法消灭，因此透过当代最尖端的分子生物学途径，制造出属于“病毒界的广效抗生素”药物，用更为简单安全的方式对付这些令人闻之色变的病毒，应当是现代巴斯德们给老巴斯德未竟之业的最佳献礼。
(Photo Credit: Wikimedia Commons)
(Opening Photo Credit: Wikimedia Commons)
相关资料 The Life and Times of Louis Pasteur Wikipedia: Louis Pasteur Production, characterization, and antigen specificity of recombinant 62-71-3, a candidate monoclonal antibody for rabies prophylaxis in humans Genetically Modified Tobacco Plants Produce Antibodies to Treat Rabies Study Reveals Potential Treatments for Ebola and a Range of Other Deadly Viruses Identification of a Broad-Spectrum Inhibitor of Viral RNA Synthesis: Validation of a Prototype Virus-Based Approach A ribosome-specialized translation initiation pathway is required for cap-dependent translation of vesicular stomatitis virus mRNAs Ribosome Regulates Viral Protein Synthesis, Revealing Potential Therapeutic Target
后记 你知道被巴斯德治好的9岁小男孩Joseph后来怎么样了吗？长大后的Joseph回到巴斯德中心当保全。在接受治疗并康复的55年后，公元1940年，第二次世界大战期间，纳粹占领军命令64岁的Joseph打开巴斯德的地下墓室，Joseph严词拒绝，举枪自杀明志，绝对不因恶人的威胁而损及救命恩人的尊严！
