面对癌细胞，科学家仍尝试了解更多讯息。中央研究院分子生物研究所陈律佑助研究员研究团队近期发现，在癌细胞生成过程中，人体内的“染色体外端粒 DNA”（extrachromosomal telomere repeat DNA，简称 ECTR）能诱发细胞后天免疫反应，进而抑制 ALT 癌细胞生长；研究成果将有助发展针对特定癌细胞的免疫治疗，并掌握更多染色体端粒资讯。此研究成果论文已于 11 月 6 日发表于《自然──结构与分子生物学》（Nature Structural and Molecular Biology）期刊。
癌细胞可分为两大类，有端粒酶的癌细胞，及无端粒酶的“替代性延长端粒（Alternative Lengthening of Telomeres，简称 ALT）癌细胞”，后者约占所有肿瘤的 10%~15%，常见于儿童脑瘤、软组织瘤及骨癌等。陈律佑指出，ALT 癌细胞的共同特征为富含 ECTR，ECTR 因此成为临床上用以辨识 ALT 癌症的独特标记。
然而，目前 ECTR 在 ALT 癌细胞发展过程中所扮演的角色仍不清楚，我们知道 DNA 只会存在于细胞核与特定胞器里，当细胞质出现游离的 DNA，如病毒感染时，就会诱发后天免疫反应； 陈律佑研究团队长期关注染色体端粒，因此好奇，ECTR 虽非病毒 DNA，但身为游离在核外的细胞自身 DNA，是否因此也会诱发后天免疫反应，如果会，那为何富含 ECTR 的 ALT 细胞仍然会发展成 ALT 肿瘤？
研究团队首先建立一套系统，诱使细胞累积 ECTR。在正常人类细胞中，ECTR 的累积，或有游离在外的 DNA 出现，都会活化细胞内负责侦测游离 DNA 的机制，即“cGAS-STING 蛋白的感知路径”，进而释放出有抑制病毒功能的干扰素，最终造成抑制细胞生长的目的。然而，在 ALT 癌细胞株中，无论是 ECTR，或是其他游离在外的 DNA，都没有启动干扰素反应，癌细胞因此不断增生。
团队进一步分析多种 ALT 癌细胞株后发现，大部分的 ALT 癌细胞株中，STING 蛋白皆受到了抑制，使得 cGAS-STING 路径中断，无法正常启动干扰素反应。陈律佑表示，“从肿瘤发展的角度来看，ALT 癌细胞透过中断 cGAS-STING 的感知路径，回避了免疫机制，这也就是 ALT 细胞得以发展成癌症的关键。”
ALT 癌细胞的特征除了富含 ECTR 之外，同时也会有“组蛋白 H3.3”功能缺失。研究团队也意外发现，除了 STING 蛋白，组蛋白 H3.3 也参与了 ECTR 启动免疫系统感知 DNA 的过程。研究团队表示，未来将进一步研究组蛋白 H3.3 在 DNA 侦测过程的角色。
此研究结果显示，抑制 DNA 感知路径是 ALT 癌细胞生成的关键机制。如果能同时修复 STING 蛋白及组蛋白 H3.3，就有机会重启体内的免疫系统，释放干扰素抑制 ALT 癌细胞。陈律佑推论，因为 ALT 癌细胞 DNA 感知路径缺陷，美国食品药品管理局（FDA）近期核可的溶瘤病毒（Oncolytic viruses）免疫疗法，或许将可应用于 ALT 癌症的治疗，趁著免疫系统失能，以毒攻毒。
此论文题目为〈Extrachromosomal telomere repeat DNA is linked to ALT development via cGAS-STING DNA sensing pathway〉，第一作者为中研院国际研究生学程博士班陈奕安。陈律佑实验室的研究是由中研院前瞻计划与科技部专题计划的经费所支持。
- Extrachromosomal telomere repeat DNA is linked to ALT development via cGAS-STING DNA sensing pathway
（图为陈律佑助研究员）
