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胰岛素是糖友救命武器,研发幕后功臣之一是狗

2024-11-24 207


11 月 14 日是世界糖尿病日,胰岛素是控制病患血糖的救命武器,但鲜为人知的是,除了为药物研发锲而不舍的科学家,胰岛素开发的另一个幕后功臣是人类最好的朋友“狗”。

拥有 24 项药物相关专利的唐诺‧克希(Donald R. Kirsch)博士在著作《药物猎人》(繁体中文版由脸谱出版)详细说明了胰岛素研发、产制过程。

过去许多药物研发都从植物找寻灵感,到了 1900 年,生物医学界普遍认为动物制剂根本没用。然而,过了 20 年,他们在狗的器官找到史上最重要的药物。

第一型糖尿病多从孩童时代就发病,若不予治疗,会危及生命。病患常会一直口渴与饥饿,即使摄取大量水和食物,仍会慢慢减轻体重,日益憔悴。糖尿病也会破坏血液循环与神经系统。血液循环不良可能导致视网膜血液不足,最后失明,也可能截肢。

研究人员偶然发现治疗糖尿病的方法。1889 年,两名欧洲医师进行许多研究,想要确认胰脏这个神奇的器官有何功能。他们先移除健康犬只的胰脏,再观察发生什么事。

结果本来规规矩矩的狗,整天都在实验室的地板撒尿。研究者知道频尿是糖尿病的症状,于是检验狗的尿液,发现里面糖分很高。

医师进一步了解胰脏的运作,希望预防糖尿病。他们指出,狗的胰脏会产生一种激素,控制身体代谢葡萄糖,这种激素就是胰岛素。

胰岛素就像“钥匙”,能打开体内细胞膜的通道,让葡萄糖进入饥饿的细胞。如果少了胰岛素,葡萄糖浓度就会累积在血里,过一段时间,高血糖会超过肾脏重新吸收的能力,过多的糖分就会排到尿中。

科学家假设,只要给第一型糖尿病患者胰岛素,就可以治疗他们。起初假设,只需要取出健康的胰脏,加以研磨,萃取胰岛素,注入糖尿病患身上即可。但因胰脏生理机制复杂且特殊,除分泌胰岛素,也会产生酵素,让小肠消化蛋白质,但胰岛素就是蛋白质。

每当研究人员磨好胰脏,想从中萃取胰岛素时,不免把胰岛素和酵素混在一起而破坏了胰岛素。世界各地的科学家纷纷着手研究,但都徒劳无功。直到弗雷德里克‧班廷(Frederick Banting)出现。

带来制药界革新与针剂革命

班廷读到一篇研究报告指出,如果把负责将消化酵素送到小肠的胰管箝住,在胰脏产生消化酵素的细胞就会死亡,但分泌胰岛素的细胞会活着。

班廷开始展开实验,想箝住狗的胰管,但手术非常困难。他们实验的第一只狗,因为麻醉剂量过高而死,第二只狗死于失血过多,第三只死于感染。

后来有 7 只狗活了下来,但胰管结扎过程很棘手,如果太紧会感染,如果太松,生产消化酵素的细胞不会凋亡。这 7 只“幸存”的狗儿,有 5 只仍会分泌胰岛素,但分泌酵素的细胞也没有萎缩。他们又对这些狗进行手术,结果又有 2 只死于并发症。

无狗可用的窘态让班廷研究团队穿梭在多伦多的大街小巷,抓流浪狗回来实验,最后终于成功收集到第一个萎缩的胰脏。他们磨碎胰脏,把萃取物注入一只有糖尿病的实验犬。结果 1 个小时内,狗的血糖值下降了近一半。

实验的成功令人兴奋,但萃取胰岛素的过程仍不稳定,且每只手术时牺牲的狗制造出来的胰岛素,只够生产几剂。若想用犬只胰岛素拯救整个国家的糖尿病患,无异是天方夜谭。

后来,药厂找到更稳定的萃取方法:取用大量猪牛胰腺,同时也寻找第一个人类试验品。他们找上一名 14 岁骨瘦如柴的少年,他因糖尿病陷入昏迷。

注入高纯度胰岛素后,少年血糖值大幅下降,逐渐恢复力量和精力,这是第一次人类糖尿病患成功治疗。即使胰岛素无法治愈病人,但起码让他多活了 13 年。在这之前,罹患糖尿病的孩童如果幸运,诊断后只能再活一年。

1923 年,胰岛素首度在北美洲上市,不光是制药界的革新,也是针剂革命。不过,猪牛胰腺生产的胰岛素毕竟和人类胰岛素不完全一样,可能引起过敏反应,如长疹子,最常见的是失去皮下脂肪(脂肪萎缩)。解决方法当然是使用真正的人类胰岛素,但在胰岛素贩售超过 50 年后,糖尿病患还是只能使用动物性胰岛素。

一直到 1970 年代,一名在史丹佛大学研究病毒的教授做了 20 世纪最重要的实验之一。他从细菌细胞移除一段 DNA,把这 DNA 插入猴子细胞。过程称为“重组 DNA”。

当猴子细胞接受外来 DNA,细菌的基因就能在猴子细胞生产和细菌细胞一样的蛋白质。换言之,细菌的基因可一同操作猴子细胞,制造新的分子产物。

1975 年,研究人员将兔子制造血红素的基因插入培养皿的大肠杆菌,这是第一个将哺乳类基因移转到另一个有机体。科学家操纵细菌细胞,使之产生兔子血红素,这是基因学分水岭,也代表基因药物即将诞生。

人类任何基因都可在试管做出人类蛋白质,复制胰岛素基因、制造人类胰岛素是科学家的首要目标。有药厂花了一年时间,成功分离人类胰岛素基因,为糖尿病治疗划下新的里程碑。

不过,许多糖尿病患对使用胰岛素保持戒心和疑虑。中华民国糖尿病卫教学会理事长杜思德日前接受《中央社》记者采访时表示,台湾糖友胰岛素施打率仅 12%,与国际的 30% 有明显差距,仅 40% 糖友的糖化血色素控制在 7%。

杜思德说,如果该用胰岛素治疗却未用,胰岛细胞会持续衰退,开始产生许多不可逆的糖尿病并发症。统计发现,不到 15% 的糖友控糖良好,且糖尿病合并肾病者众,导致台湾末期肾病的负担也是世界之最。

民众之所以抗拒胰岛素治疗,杜思德说,是因过去坊间将胰岛素和晚期症状连结,误以为胰岛素会导致失明、洗肾、对身体不好等,加上有些人怕打针,以为针剂很粗,但都是偏见。尤其台湾社会对“保健食品”相当宽容,容易误信偏方,也都可能影响常规治疗意愿。

杜思德表示,胰岛素可发挥“解救”“强化”“取代”功能,有些糖友在胰岛素介入后,血糖迅速获得良好控制,就可以停用胰岛素,只有身体胰岛素功能完全失常的人才需要长期使用胰岛素,糖友若有疑虑,应该医师充分讨论,“该用就要用”。

(作者:陈伟婷;首图来源:pixabay)

2019-11-14 07:03:00

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