诺华（Novartis）的 CAR-T（chimeric antigen receptor T cell）疗法产品 Kyrmiah（tisagenlecleucel）于 2017 年 8 月 30 日获得美国 FDA 核准，是全球第一款核准的 CAR-T 疗法，为癌症治疗开启了新的里程碑──“以基因改造的免疫细胞为基础”的治疗模式。
Kymriah 的适应症为抗药性／复发型前驱 B 细胞急性淋巴性白血病（refractory / relapse B-cell precursors acute lymphoblastic leukemia，r/r B-cell ALL）且 25 岁以下的病患，其嵌合型抗原受体（chimeric antigen receptor）标的为 CD19 蛋白质，并包含 4-1BB 的共刺激区域来增强嵌合型抗原受体之表现量与持续性（图 1）。
▲ 图 1：Kymriah 改造过 T 细胞与其嵌合型抗原受体。（Source：US FDA）
Kymriah 初期由美国宾夕法尼亚大学开发，并于 2012 年 8 月将全球商品化开发的权利授权给 Novartis。Kymriah 有获得孤儿药（Orphan designation）、突破性疗法（breakthrough designation）、优先审查（priority review）的资格，从 BLA 送件至获准仅不到 7 个月（图 2）。
▲ 图 2：Kymriah 的开发里程碑。（Source：TrendForce 整理）
枢纽性试验为临床二期 B2202（NCT02435849），试验设计为单臂、多国多中心，临床试验点包含美国、欧盟、加拿大、澳洲、日本等，共 11 个国家。本次试验，受试者数量为 68 名，疗效分析样本数为 63 名，结果显示有达到整体缓解率（overall remission rate，ORR）为 83%（52 / 63；95% CI：71%~91%）、微量残存疾病（MRD）阴性表现率为 83%（52 / 63；95% CI：71%~91%）、6 个月内无复发的比例为 75% 及整体存活期（OS）达 6 个月者占 89%、12 个月者占 79%（图 3）。
▲ 图 3：Kymriah 在枢纽性试验 B2202 疗效表现。（Source：US FDA；TrendForce 整理）
r/r B-cell ALL 有高度未满足需求
急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）在美国每年约有 5,000 名被诊断发生率，其中约 60% 的病患为 20 岁之下、80%~85% 属于 B 细胞子型。从 ALL 的治疗结果来看，约有 85% 治愈率，然而在儿童／青少年的 ALL 约有 15%~20% 会复发，ALL 经干细胞移植治疗后复发的两年存活率仅约 15%，是儿童／青少年因癌症死亡的主要因素，从仿单适应症来看，估计美国每年约 300~600 名病患。
现今 ALL 一旦复发，能有的治疗手段包含化疗药物、造血干细胞移植（HSCT）等但效果有限，特别是在儿童与青少年这个族群（图 4），显示出 r/r B-cell ALL 有高度未满足需求，从 r/r B-cell ALL 之预后亦可显示此现象。基于 Kymriah 在临床试验表现出的优异治疗效果（efficacy），这是除 CAR-T 疗法成本原本就相当高昂的考量外，赋予 Novartis 在 Kymriah 价格上拥有高议价力量的因素之一。
▲ 图 4：r/r B-cell ALL 竞争药物与疗效。（Source：US FDA；TrendForce 整理）
Kymriah 市场进入（market access）挑战难度高
TrendForce 生技产业研究副理刘适宁表示，Kymriah 市场进入（market access）挑战难度高，可以从价格与实施两个层面来看。
（1）价格
Novartis 公布定价为每次治疗 475,000 美元，背后包含 Novartis 希望达到的销售收入及 Kymriah 制造成本、研发成本摊提、REMS 执行、长期药物治疗后追踪成本等，并以 Kymriah 疗效相较其他疗法例如干细胞移植（350,000~800,000 美元）而言是合理价格来对外宣称。除此之外，Novartis 表示跟Centers for Medicare and Medicaid Services（CMS）合作，采取治疗结果导向（outcomes-based approach）来评估是否给付，换言之只有病患一个月内对治疗有反应者才会收取费用。
然而，如假设每年 450 名病患使用 Kymriah 治疗估计，以 B2202 试验相同的临床终点为有效与否的衡量指标来看，单就 Kymriah 的医疗支出即高达逾 1.7 亿美元。此外，B2202 试验显示出有 81% 受试者会有细胞激素释放症候群（CRS）副作用，美国 FDA 虽在同一天核准 Roche 的 Actemra（tocilizumab）可用来治疗因 CAR-T 疗法产生的 CRS，换言之医疗支出会再增加上去，对保险机构而言不仅是庞大的负担，如果是没被医疗保险覆盖的病患更是难以承受之重（Actemra 的 200mg / 10ml 与 400mg / 20ml 之 average wholesale price 价格分别为 1,193 与 2,386 美元）。
Kymriah 虽采取创新的给付评估模式──以治疗结果来评估，虽然相较干细胞移植的费用、其他药品的疗效，Kymriah 的价格势必引起一波大众对高药价的疑虑，未来有赖 Novartis 提出更多实质世界证据（RWE）来证明 Kymriah 实质上带给病患的效益（benefit）与成本效应（cost-effectiveness），说服保险机构提供更全面的覆盖。Kymriah 未来市场渗透率的表现以及实质营收将会受到保险业者的实质给付涵盖程度（包含量与价格）、病患家庭经济程度的限制。
（2）实施
Kymriah 整个实施环节如图 4 所示，涉及医疗机构与制造厂两类单位。医疗机构要执行白血球过滤（leukapheresis）与治疗，需有 FACT 与 Novartis 认证，医疗人员亦须经过专门训练。制造厂则负责基因改造、细胞放大生产、品管，再透过冷冻保存运输回医疗机构。换言之，Kymriah 成功实施需要搭配合格的医疗机构、受过训练的医疗人员、Novartis 的制造厂、位于冷冻物流能在有效时间内配送的区域。理想上整个环节从病患抽血到将 Kymriah 注射回体内约 22 天（制造厂出来的包装与配送仅占 1 天）。这意味着，美国以外并非每个区域都能有条件实施 Kymriah 治疗，这会局限 Kymriah 在全球市场的拓展。
▲ Kymriah 的实施流程。（Source：US FDA）
（首图来源：shutterstock）
