肺癌“标靶药物”研发又有新突破,美国食品药品管理局(FDA)于 2020 年 12 月授予安进公司研发之抗癌标靶新药 Sotorasib“突破性治疗”(Breakthrough Therapy)认证,可望于第二线(已使用过一种药物)治疗具特定 KRAS 突变(G12C)的晚期或已发生转移的非小细胞肺癌患者。
KRAS 突变曾一度认为无药可救
KRAS 是最早(1983 年)被科学家发现的人类“致癌基因”,制造的蛋白质有讯号传递(signal transduction)功能,当位于细胞膜内侧时,会将外界刺激细胞生长的讯号增强放大并往细胞内递送。
当 KRAS 发生突变,尽管没有外界刺激也仍可持续活化而造成细胞过度增生,癌症于是有机可乘。KRAS 突变与肺癌、胰腺癌和大肠癌等皆有关联,其中 G12C 突变约发生在 13% 非小细胞肺癌病患中,在美国,每年约有 25,000 名新诊断为 KRAS G12C 突变之非小细胞肺癌患者。
30 多年来,科学家一直试图针对 KRAS 突变研发抗癌药物,过程中经历无数失败与挫折,一度认为是无药可治的致癌基因。如今 Sotorasib 是首款有潜力在临床上治疗 KRAS 突变之癌症病患药物,对沉闷已久的相关药物研发来说无疑注入一剂强心针,针对如大肠癌及其他癌症的 KRAS 突变标靶药物研发已如火如荼展开。
Sotorasib 临床试验呈现正面结果
代号为 CodeBreaK 100 的第 1 期多医学中心临床试验,共招募 129 名有 KRAS G12C 突变的癌症患者,他们都曾接受一种以上与自身癌症相关的药物治疗。
团队分别给予患者每日 180 毫克、360 毫克、720 毫克或是 960 毫克之剂量的 Sotorasib,结果显示无论接受何种剂量治疗,88% 病患病情都有控制,持续半年没有恶化,且接受最高剂量药物治疗的受试者病情改善最大。此外不良反应仍在可接受范围内,仅 7% 受试者因药物不良反应而终止用药。团队后续将扩大临床试验规模,并且与常规使用的化疗药物比较疗效优劣。
Sotorasib 适合用于联合疗法(Combination therapy)
不过使用低剂量 Sotorasib 依旧展现出疗效,这点令研发人员十分重视,因为这有利于与其他现行抗癌药物联合使用时,不至于引起过多不良反应。事实上,安进公司临床试验团队已着手规划将 Sotorasib 与免疫检查点抑制药物,共同使用在治疗非小细胞肺癌或其他 KRAS G12C 突变之癌症患者临床试验中。而另一家国际大药厂礼来(Eli Lilly)公司则将试验另一款 KRAS G12C 突变抑制药物与其他抗癌药物联合使用的疗效。
结语
研发 KRAS 突变之标靶药物有相当巨大的潜在影响力,因是导致 86% 胰腺癌、41% 大肠癌和 32% 肺腺癌最主要的致癌基因,一旦开发成功,将造福无数癌症病患。然而并非所有 KRAS 突变皆为 G12C 形式,且其他类型 KRAS 突变之标靶药物研发更困难,仍需科学家有突破性贡献。
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(首图来源:shutterstock)