基于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）为最大的癌症药品市场，已是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）开发大药厂们兵家必争之地，特别是现在主流 PD-1 / PD-L1 抑制剂类别的药品。
首先取得 NSCLC 适应症的为 Opdivo，在 2015 年 9 月获美国 FDA 核准移转性鳞状（squamous）NSCLC 的二线疗法用药，Keytruda 紧接在后于同年 10 月取得 PD-L1(+) 移转性 NSCLC 的二线疗法适应症。然而 Opdivo 在后续的适应症扩张发展并不顺遂（etc. CheckMate026），反而让 Keytruda 迎头赶上，分别于 2016 年 10 月与 2017 年 5 月获得 PD-L1(+) 移转性 NSCLC（无 EGFR 或 ALK 突变）一线疗法以及移转性非鳞状（non-squamous）NSCLC 一线疗法适应症。
▲ 免疫检查点抑制剂在晚期 NSCLC 市场之布局。（Source：TrendForce）
免疫检查点抑制剂虽然对癌症病患的生存期的延长有明显的助益，但有鉴于单药使用（monotherapy）免疫检查点抑制剂有限的反应率与可能的基因突变子族群限制（etc. EGFR or ALK mutation），改善的方向以发展组合疗法为主，如上图所示，有多个组合疗法的临床三期试验已有正面数据甚至已递交新适应证药证申请。进一步观察，免疫检查点抑制剂在 NSCLC 的组合疗法的对象主要包含化学疗法、传统标靶药物、免疫检查点抑制剂，分别如下所述：
免疫检查点抑制剂与化学疗法之组合疗法
Keytruda 首先借由与 pemetrexed 与 carboplatin 的组合疗法拿下第二个 NSCLC 一线疗法适应症（无论 PD-L1 之表现），强化 Keytruda 在 NSCLC 一线疗法市场的竞争地位。该适应症虽以临床一 / 二期试验（Keynote 021 / NCT02039674）为基础而获加速核准（accelerated approval），但临床三期的证据已逐步建构，包含日前已公布的临床三期试验期中结果（Keynote-189 / NCT02578680），在 Keytruda / pemetrexed / carboplatin or cisplatin 组别的疾病无恶化存活期（PFS）显著高于无 Keytruda 的组别（8.8m vs 4.9m, p<0.001），存活超过 12 个月的比率亦同（69.2% vs. 49.4%, p<0.001）（Gandhi et al., 2018）。
除了 Merck & Co/MSD 之外，Roche 的 Tecentriq 与 carboplatin / nab-paclitaxel 的组合疗法，其临床三期试验 IMpower131（NCT 02367794）之期中分析数据显示，Tecentriq / carboplatin / nab-paclitaxel 组别的 PFS 显著高于 carboplatin / nab-paclitaxel 组别（6.3m vs 5.6, p=0.0001），且不论 PD-L1 的表现量皆有显著差异，而 OS 则两组别尚未有显著差异（14m vs. 13.9m, p=0.6931）（Robert et al., 2018）。
免疫检查点抑制剂与传统标靶药物之组合疗法
Roche 的 Tecentriq / Avastin 组合疗法之临床三期试验 IMpower150（NCT02366143），根据期中分析结果显示，在基因未有突变的族群，Tecentriq / Avastin / paclitaxel / carboplatin 组别的 PFS 显著高于 Avastin / paclitaxel / carboplatin 的组别（8.3m vs. 6.8m, p<0.001），在 OS 的部分亦同（19.2m vs. 14.7m, p=0.02）（Socinski et al., 2018）。
免疫检查点抑制剂之的组合疗法
免疫检查点药物之间的组合疗法也是被关注的重点，投入开发厂商以 BMS 与 AstraZeneca 为代表，其中 BMS 的开发进度领先。
BMS 的 Opdivo / Yervoy 的组合疗法试验为 CheckMate 227(NCT02477826)。从目前公布的结果发现，tumor mutational burden（TMB）表现高者（≥10 mutations per megabase）的子群病患，Opdivo / Yervoy 的组别在 PFS 显著高于化学疗法组别（7.2m vs. 5.5m, p<0.001），且不分 PD-L1 的表现量与组织学分类；此外，Opdivo 与 Yervoy 的组别在客观反应率（ORR）亦显著高于化学疗法组别（45.3% vs. 26.9%, p<0.001）（Matthew et al., 2018）。
TrendForce 生技产业研究副理刘适宁指出，从目前已有几个正面临床试验数据甚至已提交新适应症药证申请的布局来看，除了 Keytruda 的 Keynote-042 试验是单一药物疗法（monotherapy）之外，其他皆为组合疗法，且主攻晚期 NSCLC 一线疗法市场，又以 Tecentriq 的试验量最多，抢攻市场最为积极，预期这些适应症将陆续在 2018 年 Q4 至 2019 年之间取得。
组合疗法被预期在反应率（ORR）、疾病无恶化存活期（PFS）、整体存活期（OS）等疗效指标上可以有更佳表现，目前在多个已公布数据的临床试验也可看到有此现象，然而组合疗法仍会面临的挑战，主要为安全性、耐受性、保险给付，预期长者与共病者较不会受益于此类疗法。
刘适宁进一步指出，观察发展免疫检查点抑制剂领先药厂的发展脉络，从晚期 NSCLC 的二线疗法到一线疗法，再到组合疗法以及往疾病前期发展，现阶段以 Keytruda 的核准适应症对 NSCLC 病患的覆盖完整度最高，销售额也位居榜首，Opdivo 则希冀能可站上晚期 NSCLC 的一线疗法市场，Tecentriq 则是以取得较大的目标族群的二线疗法适应症在市场追赶 Opdivo，并积极布局开发NSCLC各阶段与各子型市场，希冀能突破后进者劣势，Imfinzi 进入 NSCLC 市场虽较晚，但采取在 stage III 化疗放疗后的维持疗法，为其竞逐 NSCLC 药品市场的出发点。整体来看，对于后进药厂而言，市场机会已越来越小。
从整个临床开发布局已可观察出，NSCLC 各子型与疾病进程各阶段几乎皆可看到 PD-1/PD-L1 抑制剂的踪影，此外也运用组合疗法的模式，希冀能够带出更佳的临床疗效之外，也目标可对不分基因突变子型均有疗效。预期免疫检查点抑制剂将会逐步全面成为 NSCLC 标准疗法的一环。
（首图来源：shutterstock）
