虽然有愈来愈多标靶药物能针对特定癌症病患有效治疗,但仍有许多癌症病患不适合以这些标靶药物治疗,尚未有良好药物可用。最近癌症领域的发现显示,以药物阻断蛋白质进入“细胞核”的通道,将有机会成为抗癌新策略。
人类细胞内大部分遗传物质 DNA 储存在细胞核,它由双层膜构造(核膜)与细胞质分隔开来。促进基因表现的转录因子并不能自由进出细胞核,需要经由“核孔”为进入细胞核的通道;而经由转录生成的信使 RNA(mRNA)也需经由核孔才能进入细胞质,进一步转译其所编码的蛋白质。因此核孔的功能也会影响细胞基因的表现。
每个核孔都由数十种以上蛋白组成直径约 150 奈米、长约 80 奈米的“巨大”蛋白复合体,有些蛋白面向细胞核并形成环状结构,有些聚集形成面向细胞质的环状构造,另一些蛋白则是形成穿越核膜的中央孔道。
最近美国汤玛斯杰佛逊大学(Thomas Jefferson University)的科学家发现,前列腺癌恶化过程中癌,细胞的核孔蛋白表现量产生明显的变化,其中核孔蛋白 POM121(属于穿越核膜的核孔蛋白)更扮演促进癌症恶化的关键角色。研究团队的实验结果证实,POM121 表现量上升时会加速 Myc、AR 等转录因子进入细胞核的效率,增加受这些因子调节的基因表现量。由于许多受 Myc、AR 调节的基因与癌症恶化有关,借此 POM121 也参与了癌症恶化的过程。此发现已发表于生命科学研究的重量级刊物《细胞》期刊(2018 年 8 月)。
本次研究由 Veronica Rodriguez-Bravo 博士及 Josep Domingo-Domenech 博士共同领导。Rodriguez-Bravo 博士接受采访时表示:“我们发现细胞核的特殊守门(gatekeeper)蛋白 POM121,它能加速那些促使癌细胞变恶性的蛋白质进入细胞核大肆“作怪”,阻断 POM121 的作用后这些蛋白将无法进入细胞核发挥作用,使肿瘤生长减缓。”本次发现是科学界第一次有证据指出核孔蛋白可能成为抗癌药物的目标。
在美国,约九成前列腺癌患者在癌症初期即已接受治疗,通常借由手术或放射线治疗可治愈这些病人。但其余病患发现患病时肿瘤已恶化甚至转移至其他器官组织,现行治疗对这群患者效果并不理想,致使前列腺癌仍高居美国癌症死因第二位。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)西德尼金默癌症研究中心(Sidney Kimmel Cancer Center)主任 Karen Knudsen 博士认为,本次研究成果无疑是科学家对抗恶性前列腺癌的重大突破!
- Nuclear Pores Promote Lethal Prostate Cancer by Increasing POM121-Driven E2F1, MYC, and AR Nuclear Import
- The Nuclear Pore Complex
- Nuclear gatekeeper could block undruggable prostate cancer targets
(首图来源:论文)