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“解冻”新突破!微型核糖核酸可评估“渐冻症”发病风险,有潜力成为新治疗药物

2024-11-25 218

罕见疾病“渐冻症”(学名为肌萎缩性脊髓侧索硬化症)至今还有许多未解之谜,除了约一成病患为家族遗传,有九成患者的致病原因仍然不明。

中央研究院分子生物研究所陈俊安副研究员与研究团队发现,一组微型核糖核酸(microRNA),称为 mir-17~92(注 1),在四肢运动神经元的表现量特别高,却在渐冻症小鼠发病前显著减少。此为全球首次发现 mir-17~92 有成为预测渐冻症发病的生物标记,可改善渐冻症小鼠病征,此实验结果已申请专利,有助于未来以基因治疗渐冻症标靶药物的研发。研究成果已于今年 月 30 日刊登于国际期刊《细胞:干细胞》(Cell Stem Cell)。

渐冻症是一种运动神经元退化导致的疾病,从控制四肢的运动神经元开始发病。患者初期因为感到手脚无力而就医,但此时体内的运动神经元已开始出问题并迅速退化,短期内便无法行走或灵活使用双手,最后只能渐渐躺卧在轮椅上,大多死于呼吸衰竭。

mir-17~92 PTEN:影响运动神经元退化的关键

本次发现的渐冻症致病机转,奠基于陈俊安先前的基础研究成果,他发现小鼠胚胎里的 mir-17~92 大量表现于中枢神经系统里控制四肢肌肉的运动神经元。由于 PTEN(注 2)蛋白质累积在运动神经元细胞核,导致细胞退化死亡;mir-17~92 可抑制 PTEN 蛋白质的表现量,阻挡蛋白质进入细胞核,进而保护运动神经元存活,阻止控制四肢的运动神经细胞凋零。

陈俊安研究团队透过实验发现,当小鼠胚胎的运动神经元失去 mir-17~92 时,因无法抑制 PTEN 的表现量,导致 PTEN 增高并进入细胞核,造成控制四肢肌肉的运动神经元死亡。

本篇研究为验证 mir-17~92 是否也在渐冻症的运动神经元退化扮演关键角色,陈俊安采用多种生物模式系统做病理验证,包括小鸡胚胎、SOD1G93A(注 3)渐冻症小鼠及干细胞分化之运动神经元、渐冻症患者的诱导性多功能干细胞衍生之运动神经元(iPSC~MNs,注 4)等,观察 mir-17~92 的作用与表现后,均得到一致结果。

mir-17~92 可望应用于“渐冻症”的预测与治疗

陈俊安解释,原本应该大量表现于四肢运动神经元的 mir-17~92,在渐冻症小鼠发病(四肢运动神经元死亡)前会显著减少,导致 PTEN 逐渐累积在细胞核里,最后细胞退化死亡。

令人振奋的是,研究团队将 SOD1G93A 渐冻症小鼠体内的 mir-17~92 表现量提高,发现可以延缓小鼠瘫痪的时间,显著增进运动能力,小鼠寿命也平均延长 14%

由于目前渐冻症患者发病后平均寿命仅 2~5 年,若将 mir-17~92 的基因治疗应用于人体上,可望为渐冻症治疗带来一道曙光。此研究发现 mir-17~92 与渐冻症发病的关联性,也为“解冻”渐冻症的致病机制往前推进了一步。

此研究由中研院、国卫院以及科技部支持。共同第一作者为中研院分生所董盈岑博士和彭冠智;通讯作者为中研院分生所董盈岑博士和陈俊安副研究员。研究团队成员包含:陈彦中医师、张绵、颜雅萍博士和瑞典卡罗琳大学医院的 Sebastian Thams 博士。

  • Mir-17~92 Confers Motor Neuron Subtype Differential Resistance to ALS-Associated Degeneration
注 1:RNA 有两种一是负责制造蛋白质的 mRNA(messenger RNA),另一种是 ncRNA(non-coding RNA),不负责制造蛋白质。mir-17~92 是一种小分子 ncRNA,亦即 microRNA,帮忙“踩刹车”,辨认基因序列相对应的标靶 mRNA,并与之结合,进而抑制标靶 mRNA 制造蛋白质。本研究发现的 mir-17~92,作用之一为抑制 PTEN 蛋白质,与控制 PTEN 进核蛋白质的量。
注 2:PTEN 是有生长抑制作用的抑癌基因,可促进癌细胞死亡;本文则研究PTEN 对神经细胞的影响。
注 3:此为 SOD1 基因缺陷渐冻鼠,已知有许多基因突变会造成渐冻症,SOD1 是最早被发现,研究最透彻的一员。
注 4:一般人的体细胞已定型,不像受精卵或胚胎干细胞具有分化出各式细胞种类的能力。诱导性多功能干细胞(iPSC),是利用导入特定转录因子,将体细胞转变成类似胚胎干细胞的多功能干细胞。运用这个方法,可直接将患者的血球细胞变成 iPSC,再分化成运动神经元(iPS~MN),让科学家不需要侵入性将患者神经元取出来研究。
2019-06-05 21:54:00

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