罕见疾病“渐冻症”(学名为肌萎缩性脊髓侧索硬化症)至今还有许多未解之谜,除了约一成病患为家族遗传,有九成患者的致病原因仍然不明。
中央研究院分子生物研究所陈俊安副研究员与研究团队发现,一组微型核糖核酸(microRNA),称为 mir-17~92(注 1),在四肢运动神经元的表现量特别高,却在渐冻症小鼠发病前显著减少。此为全球首次发现 mir-17~92 有成为预测渐冻症发病的生物标记,可改善渐冻症小鼠病征,此实验结果已申请专利,有助于未来以基因治疗渐冻症标靶药物的研发。研究成果已于今年 5 月 30 日刊登于国际期刊《细胞:干细胞》(Cell Stem Cell)。
渐冻症是一种运动神经元退化导致的疾病,从控制四肢的运动神经元开始发病。患者初期因为感到手脚无力而就医,但此时体内的运动神经元已开始出问题并迅速退化,短期内便无法行走或灵活使用双手,最后只能渐渐躺卧在轮椅上,大多死于呼吸衰竭。
mir-17~92 和 PTEN:影响运动神经元退化的关键
本次发现的渐冻症致病机转,奠基于陈俊安先前的基础研究成果,他发现小鼠胚胎里的 mir-17~92 大量表现于中枢神经系统里控制四肢肌肉的运动神经元。由于 PTEN(注 2)蛋白质累积在运动神经元细胞核,导致细胞退化死亡;mir-17~92 可抑制 PTEN 蛋白质的表现量,阻挡蛋白质进入细胞核,进而保护运动神经元存活,阻止控制四肢的运动神经细胞凋零。
陈俊安研究团队透过实验发现,当小鼠胚胎的运动神经元失去 mir-17~92 时,因无法抑制 PTEN 的表现量,导致 PTEN 增高并进入细胞核,造成控制四肢肌肉的运动神经元死亡。
本篇研究为验证 mir-17~92 是否也在渐冻症的运动神经元退化扮演关键角色,陈俊安采用多种生物模式系统做病理验证,包括小鸡胚胎、SOD1G93A(注 3)渐冻症小鼠及干细胞分化之运动神经元、渐冻症患者的诱导性多功能干细胞衍生之运动神经元(iPSC~MNs,注 4)等,观察 mir-17~92 的作用与表现后,均得到一致结果。
mir-17~92 可望应用于“渐冻症”的预测与治疗
陈俊安解释,原本应该大量表现于四肢运动神经元的 mir-17~92,在渐冻症小鼠发病(四肢运动神经元死亡)前会显著减少,导致 PTEN 逐渐累积在细胞核里,最后细胞退化死亡。
令人振奋的是,研究团队将 SOD1G93A 渐冻症小鼠体内的 mir-17~92 表现量提高,发现可以延缓小鼠瘫痪的时间,显著增进运动能力,小鼠寿命也平均延长 14%。
由于目前渐冻症患者发病后平均寿命仅 2~5 年,若将 mir-17~92 的基因治疗应用于人体上,可望为渐冻症治疗带来一道曙光。此研究发现 mir-17~92 与渐冻症发病的关联性,也为“解冻”渐冻症的致病机制往前推进了一步。
此研究由中研院、国卫院以及科技部支持。共同第一作者为中研院分生所董盈岑博士和彭冠智;通讯作者为中研院分生所董盈岑博士和陈俊安副研究员。研究团队成员包含:陈彦中医师、张绵、颜雅萍博士和瑞典卡罗琳大学医院的 Sebastian Thams 博士。
- Mir-17~92 Confers Motor Neuron Subtype Differential Resistance to ALS-Associated Degeneration