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“肥胖”为何会加剧罹癌风险?哈佛科学家有新解

2024-11-02 210


肥胖不是病,却是多种疾病的“危险因子”(risk factor,注 1),也会增高多种癌症,如乳癌、大肠癌、胰脏癌及食道癌之罹癌风险,近年科学家已发现,新陈代谢之改变及慢性发炎等皆是肥胖促进癌症发生的重要因素。

最近美国哈佛医学院(Harvard Medical School)科学家们进一步发现,有些癌细胞吸收脂肪酸的能力大增,导致周围免疫细胞能量来源不足、丧失对抗癌细胞的能力。

该发现已刊登于 2020 年 12 月《细胞》(Cell)期刊。

癌细胞会剥夺免疫细胞的能量补给

研究团队在小鼠实验中发现,当饮食中含有高量油脂而导致小鼠肥胖时,癌细胞竟会调整自身的新陈代谢、并提升吸收脂肪酸的效率。这导致了悖论(paradox):在这些肥胖小鼠体内,尽管多数器官组织富含脂肪酸,但肿瘤微环境(Tumor microenvironment)中却十分缺乏脂肪酸。

肿瘤内的“毒杀型 T 细胞”(CD8+ T cells,注 2)能量来源被剥夺,数量也随之下降,由于这些位于肿瘤内原本可帮助人体对抗癌细胞的免疫细胞减少了,肿瘤因此有机可乘加速生长。

肿瘤微环境抑制免疫细胞的活性

研究团队还发现高脂饮食小鼠的肿瘤中,那些硕果仅存的毒杀型 T 细胞无论是生长速度或免疫活性都较差,但当这些活力较差的 T 细胞被分离出来并继续培养后,他们又恢复正常的活性,这表明极可能是肿瘤微环境中的某些因素削弱了细胞功能。

然而,高脂饮食虽会减少肿瘤中毒杀型 T 细胞的数量,但其他器官组织中的毒杀型 T 细胞之数量不受影响。

以新颖的实验技术解析未知的领域

研究团队进一步运用多种新颖分析技术包括:单细胞基因表现分析(single-cell gene expression analyses)、高解析显微影像技术(high-resolution imaging)及高通量液相层析暨串联质谱分析(LC-MS/MS)等,发现高脂饮食小鼠体内癌细胞及免疫细胞中,许多关于新陈代谢的基因及蛋白质表现发生变化,其中一个吸引他们目光的是名为 PHD3 的蛋白质。

PHD3 会抑制癌细胞吸收脂肪酸的能力

在正常细胞中,PHD3 抑制脂肪的新陈代谢与脂肪酸的吸收,然而在肥胖小鼠体内的癌细胞中,PHD3 表现量异常低,使得癌细胞吸收脂肪酸的能力大增。当研究人员运用实验技术强制癌细胞表现高量的 PHD3 蛋白后,这些癌细胞在肥胖小鼠体内就无法大肆掠夺肿瘤微环境中的脂肪酸了,毒杀型 T 细胞因而获得较充分能量补给而有活力去抑制肿瘤生长。

当研究团队分析人类肿瘤检体数据库时,他们发现在多种癌症中,PHD3 表现较低的肿瘤内毒杀型 T 细胞数量也较少。据此可推论,人类癌症中 PHD3 表现下降与对抗癌细胞免疫力萎靡确实存在某种关连,但研究团队认为,此时判断 PHD3 是否为合适的癌症药物靶标仍言之过早,后续需要更多研究加以厘清。

结语

毒杀型 T 细胞是多种“癌症免疫疗法”发挥疗效的关键因素,例如“免疫检查点抑制剂”疗法,就是运用抗体药物移除癌细胞对毒杀型 T 细胞的“刹车”作用,使其恢复抗癌活性;而“细胞免疫疗法”则是在体外大量培养或改造 T 细胞,使其具有足够的抗癌能量后再注射入病患体内帮助消灭癌细胞。

然而就像深入敌营的特遣作战部队一样,进入肿瘤内的 T 细胞要达成任务,除了武器必须精良、也需要有充足食物补给,尤其当肿瘤微环境中的养分已被癌细胞搜刮一空时,能量来源对 T 细胞更显重要,研发新一代细胞免疫疗法时若将肿瘤微环境因素列入考虑,或许能有突破性进展。

注 1:危险因子不一定是病因,但是会与疾病发生概率之增加有关。虽然危险因子不完全是病因,但却有助于辨认出高风险族群。
注 2:CD8 + T 细胞是一种可锁定癌细胞并发动攻击予以消灭的免疫细胞。
  • Obesity impairs immune cell function, accelerates tumor growth

(首图来源:pixabay)

2021-01-17 01:08:00

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