意大利坎迪奥洛癌症研究院（Candiolo Cancer Institute）Simona Corso 博士研究团队发现，癌细胞长期培养于含抗癌“标靶药物”的培养液中，新陈代谢会发生改变并分泌更多乳酸。这些乳酸会刺激癌细胞周围的“间质细胞”（注），使其表现出更多生长因子，增强癌细胞抵挡标靶药物毒杀的能力，这使癌细胞对标靶药物产生“抗药性”。他们也在动物实验证明，以药物抑制癌细胞分泌乳酸，可削减癌细胞的抗药性。研究已于今年 8 月刊登于指标性科学期刊《细胞新陈代谢》（Cell Metabolism）。
癌细胞对标靶药物的“抗药性”（Drug resistance）
有部分癌症病患已有相对应的标靶药物可治疗，且治疗初期都能有效控制住病情，副作用也较小。但无可避免地，肿瘤或快或慢大多数都会产生抗药性而导致癌症复发。有些幸运的病患能接受下一代标靶药物治疗继续控制病情，但其他病患只能回到使用传统化疗药物。
早期研究癌细胞如何产生抗药性的结果显示，当标靶药物将具有目标突变蛋白的癌细胞消灭时，那些也存在于肿瘤中、但不带有此突变的癌细胞可趁机窜起。换句话说，标靶药物造成的“生存压力”加速癌细胞“演化”，筛选出具抗药性的癌细胞。
“细胞非自主性抗药性”（Non-cell autonomous drug resistance）
Simona Corso 博士本次研究最初时，对长了肿瘤的小鼠持续注射标靶药物（JNJ-605），起初肿瘤会缩小，但一段时间后抗药性产生了，肿瘤又再度复发。有趣的是，当他们分离出肿瘤内的癌细胞后，却发现这些细胞大多数仍然会被标靶药物毒杀，再将这些癌细胞接种到小鼠体内后，它们又会形成具抗药性的肿瘤；再次分离这些抗药肿瘤的癌细胞，却又被标靶药物毒杀了。面对这样看似不合理的结果，您可能会怀疑是否研究人员的实验过程出了差错，甚至应该放弃研究方向，但 Simona Corso 博士则基于上述的实验结果，抽丝剥茧慢慢理出头绪。
其实近年来已有一些研究发现，除了癌细胞“本身”变化以外，它们与周围的间质细胞（stromal cell）的互动也对癌细胞的抗药性有影响力。当这些间质细胞分泌更多生长因子，活化癌细胞内的讯息传递时，有可能提供癌细胞抵抗标靶药物的能力。然而究竟是什么因素促使间质细胞生产更多生长因子？之前的科学家并不清楚。
Corso 博士决定将注意力转向肿瘤内的间质细胞。当他们分离出抗药肿瘤内的间质细胞（肿瘤相关纤维母细胞，cancer-associated fibroblast 简称 CAF），并与癌细胞一起培养时，有了令人振奋的发现！此时癌细胞的抗药性大大提高，证明了肿瘤的抗药性是来自这些间质细胞的变化。他们也发现这些间质细胞分泌的大量生长因子 HGF，就是帮助癌细胞对抗标靶药物的关键。
癌细胞本身有何变化
虽然抗药性肿瘤分离出的癌细胞本身不具抗药性，但研究团队注意到它们的新陈代谢已发生明显变化。这些癌细胞一些与葡萄糖代谢相关的基因（HK2、Glut1、MCT4 等）表现量都增高了，且消耗葡萄糖的速率比原本不具抗药性的癌细胞高出一倍，分泌的乳酸也多出一倍。当他们测试乳酸如何影响 CAF 时发现，它会使 CAF 表现更多生长因子 HGF。这些发现勾勒出，为什么癌细胞单独时无法呈现抗药性，只有与 CAF 共同培养时才有抗药性。
新发现的抗癌契机
上述发现直指乳酸是促成这些癌细胞演化出抗药性的关键，因此研究团队测试了多种抑制乳酸作用的药物对肿瘤产生抗药性的影响。以小鼠进行的实验结果显示，无论使用抑制癌细胞产生乳酸的药物（NHI-Glc-2）或抑制 CAF 吸收乳酸的药物（AZD3965），都能有效阻绝肿瘤出现对标靶药物的抗药性！
已有许多研究证据指出，肿瘤内的乳酸是促进癌症恶化的关键之一，乳酸能增进癌细胞转移能力及产生对化疗药物的抗药性等。本次研究则发现标靶药物，会使小鼠身上的癌细胞新陈代谢发生变化，分泌更多乳酸而产生抗药性。这些发现显示，运用抑制肿瘤乳酸新陈代谢的药物来辅助标靶药物治疗癌症，有可能减少抗药性产生，非常值得以临床试验评估可行性。
注：肿瘤组织除癌细胞外还有其他“非”癌细胞，统称为间质细胞，包括各种免疫细胞及纤维母细胞等。
- Increased Lactate Secretion by Cancer Cells Sustains Non-cell-autonomous Adaptive Resistance to MET and EGFR Targeted Therapies
（首图来源：shutterstock）
