癌症长年盘踞我国十大死因第一名，癌症治疗俨然成为重要的医疗课题。然而，尽管医疗技术日益进步，癌症治疗仍然相当棘手，原因就在癌细胞有破坏周围组织及改变癌细胞生长环境的能力，进而促使癌细胞生长与转移，像是癌细胞透过释放致癌因子，让原本应该对抗癌细胞的免疫巨噬细胞，反倒变成有助肿瘤生长的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）。若能锁定癌细胞释放的致癌因子，并阻断当中的作用机制，对于癌症治疗将是一大突破。
国家卫生研究院细胞及系统医学研究所郭呈钦副研究员带领研究团队吴京颖博士后研究员等人，利用人类癌细胞株及肿瘤小鼠模型研究，发现癌细胞会释放琥珀酸（succinate）到肿瘤微环境，并透过活化癌细胞膜的琥珀酸受体（SUCNR1），将免疫巨噬细胞极化（polarization）成肿瘤相关巨噬细胞（TAM），进而助长肿瘤生长与转移。
研究团队进一步与三军总医院黄才旺医师及许育瑞医师团队共同合作，针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者检体进行检测，发现患者血液中琥珀酸浓度比正常人高 1.8 倍，表示琥珀酸浓度与非小细胞肺癌的肿瘤发展具高度正相关。此项研究成果为全球首度发现血中琥珀酸可作为非小细胞肺癌疾病预防与临床诊断的生物标记（biomarker），可望提供癌症治疗在临床策略与新药研发带来新方向。研究成果于今年 1 月刊登于国际权威期刊《Molecular Cell》。
肿瘤微环境指的是肿瘤细胞的周围环境，包含血管、免疫细胞等。一般而言，癌细胞会在肿瘤微环境释放可溶性分子，同时也会透过影响周围的免疫细胞来试图打造适合癌细胞生长的环境。在肿瘤微环境，免疫巨噬细胞是主要细胞群，也是常被癌细胞锁定的对象。
研究团队以比较代谢体学（Comparative metabolomics）分析不同癌细胞株的培养液，发现癌细胞（包括肺癌、乳癌、前列腺癌与大肠癌）会释放琥珀酸（succinate）到肿瘤微环境，透过活化琥珀酸受体（SUCNR1）及下游 PI3K / HIF-1 途径传递信号，将免疫巨噬细胞极化为肿瘤相关巨噬细胞，来助长癌细胞的生长与转移。郭博士表示，透过琥珀酸受体剔除细胞株与动物实验，证实背后的作用机制即是琥珀酸借由活化琥珀酸受体，促进免疫巨噬细胞极化成肿瘤相关巨噬细胞。
研究进一步分析，将癌细胞与巨噬细胞共同培养后发现，受琥珀酸诱导极化的巨噬细胞有助长癌细胞迁移的能力；同时在注射琥珀酸的肿瘤老鼠模型，亦发现琥珀酸会增加肿瘤围环境的肿瘤相关巨噬细胞，且癌细胞转移的现象也更明显。上述分析结果皆显示，琥珀酸在癌细胞生长与转移的肿瘤微环境扮演重要角色。
同时，研究团队进行临床数据分析，针对非小细胞肺癌临床检体，比较肺癌患者与健康民众的血中琥珀酸浓度，发现肺癌病人具有较高的血中琥珀酸浓度，而透过 AUROC 统计分析方法，亦显示血中琥珀酸与肺癌生长发展有高度鉴别度，代表血中琥珀酸浓度将可当作诊断肺癌发展进程的生物分子标记。
郭博士表示，透过解开琥珀酸在肿瘤微环境的关键机制，有助于未来开发癌症医疗的生物标记检测套组及抗癌单株抗体的标靶药物。目前研究团队已发展出抗琥珀酸单株抗体，并在肿瘤老鼠实验证实，抗琥珀酸单株抗体能够有效抑制肿瘤相关巨噬细胞生成及癌细胞转移，提高肿瘤老鼠的存活率。目前“血清琥珀酸作为癌症诊断生物标志物和抗琥珀酸单株抗体用于癌症治疗”研究成果正在申请美国临时专利，相信未来将能为国内开发癌症药物与医疗策略带来新方向。
- Cancer-Derived Succinate Promotes Macrophage Polarization and Cancer Metastasis via Succinate Receptor
（首图来源：shutterstock）
