武汉肺炎（COVID-19）自 2019 年底爆发，截至 2020 年 3 月 11 日，全球已有 12.7 万人感染，超过 4 千人死亡。因专家预测新冠肺炎即将流感化，疫苗研发刻不容缓！中研院生物医学科学研究所胡哲铭（见首图）长聘副研究员，2019 年曾针对另一种冠状病毒引起的 MERS（中东呼吸道症候群），以奈米粒子模仿冠状病毒，制成“MERS 奈米疫苗”。他将过去经验应用于当前危机，目前已找出“新冠病毒奈米疫苗”的候选疫苗，正预备进入动物（小鼠）实验阶段。
故事，要从 2015 年说起……
武汉肺炎、SARS、MERS，都是由冠状病毒引发的疾病。2015 年，韩国爆发 MERS 疫情，台湾-也忧心忡忡。旅居美国多年的胡哲铭，正好回到台湾中研院，因缘际会下，他和台大兽医系、美国德州大学跨国合作，以奈米粒子模仿 MERS 冠状病毒外型，共同研发 MERS 疫苗。
但病毒、疫苗，怎么会和奈米粒子扯上关系？
因为病毒，就是自然界最厉害的奈米粒子！
▲ 冠状病毒体型不但非常微小，只有几百奈米，外表为薄壳，具有特殊皇冠样突起，内部中空，装着密度高的蛋白质、基因等。病毒借由宛如超迷你战舰的构造，将蛋白质、核酸送入人体并绑架细胞。
“想想看，人类的免疫系统经过漫长演化，已经非常发达，仍逃不过病毒的感染。”胡哲铭说：“但从另一个角度来说，免疫系统训练了这么久，对病毒的构造很有反应、很会辨识。”
因此，人类很早就把活病毒减毒，或是死病毒碎片制成疫苗，用来刺激免疫系统，产生抗体与细胞免疫，训练免疫系统“记住”病毒！
传统疫苗的局限
然而，传统疫苗有很多局限，比如说：减毒的活病毒破坏少、免疫系统反应好，但毕竟病毒是活的，仍有些许风险。
死病毒的碎片制成疫苗，虽然安全，但病毒已大大破坏，只能刺激产生抗体免疫，杀手 T 细胞不太能辨识。但细胞免疫很重要，如果有人被病毒感染，体内有几亿只病毒，靠抗体虽然能消灭 99%，但只要有一、两只突变，变成漏网之鱼，抗体就没办法辨识，必须依靠杀手 T 细胞出面。
还有用病毒的蛋白质抗原，混合一些刺激免疫因子（称为佐剂）制成的疫苗，进入体内后，因为刺激免疫因子的分子太小，免疫系统都还没认出抗原，分子已经先在全身乱跑，可能引起发炎或发烧反应……
胡哲铭提出新构想：
如果用奈米粒子“模仿”病毒的外型，并做成中空，里头装入强效佐剂，就有机会成为没有毒性、副作用，又比传统疫苗更有效的奈米疫苗。
奈米疫苗：模仿病毒大作战
但理想很丰满，现实却很骨感……
以往奈米技术只能做成实心粒子，无法像病毒一样中空。其实，光要做出头发直径的万分之一、约 100 奈米大小的实心粒子已经非常困难。
“我们当时真的竭尽脑汁，思考怎样做出一个逼近病毒原样的中空粒子？”最后胡哲铭想到一种技术：双乳化法。
制作原理简单说：应用水、油互不相溶的特性，制作一颗颗中空奈米粒子，让粒子内部充满刺激免疫因子，表面薄壳黏上蛋白质抗原，模仿冠状病毒的皇冠样突起。
双乳化法不是新技术，人们常常用它制作必须中空、可包裹东西的微小粒子，例如药物、食品或化妆品等等，但过去制作的粒子直径约 10 微米，比病毒粒子大百倍。可别小看只是缩小 100 倍，难度将直线攀升！
试想，在正常的大小下，拿一点水倒入一杯油，用力摇一摇，也会产生很多小水珠在油中悬浮。但水珠越小，表面张力越大，状态不稳定，很快就会聚集成更大的水珠。
“更别说这些 100 奈米的水珠，表面张力大到不可思议。一弄不好，让水全部聚在一起，油也全部聚在一起，根本做不出东西。”他解释。
他花很多精神仔细改良每个环节，不管是施加能量、溶剂浓度和分子大小等。历经 3 年奋战，终于成功制造出足以模仿 MERS 病毒的“薄壳中空奈米粒子”，粒子内部装入强效佐剂，并模仿冠状病毒表面的“皇冠样突起”，在粒子的表面覆上“蛋白质冠”，制成“MERS 奈米疫苗”。
MERS 疫苗成功诱导免疫系统攻击病毒
他将制作成功的 MERS 奈米疫苗注入小鼠。结果发现，小鼠体内可产生抗体长达 300 天，也会强化杀手 T 细胞！当杀手 T 细胞将奈米疫苗视为病毒吞下，会被里面的刺激免疫因子刺激，认得这些“病毒”，下次再受到感染，就能快速发动攻击，有效毒杀病毒，达到百分之百的动物存活率。研究成果于 2019 年刊登在《先进功能材料》（Advanced Functional Materials）期刊，并已申请多国专利。
▲ 冠状病毒奈米疫苗，便是比照病毒将抗原做成奈米大小，并模仿冠状病毒表面的皇冠样突起，在薄壳奈米粒子的表面，覆上“蛋白质冠”，进而让搭载于粒子内部的奈米级强效佐剂，得以一起传予免疫细胞。经过实验，MERS 奈米疫苗可在小鼠体内产生抗体长达 300 天，也能强化杀手 T 细胞，达到百分之百的动物存活率。
运用相同的技术，胡哲铭和许多中研院内外单位合作研发流感、B 肝或癌症奈米疫苗，或是将药物装入奈米粒子，让它帮忙送到癌细胞所在处并释放。面对来势汹汹的新冠病毒，这些宝贵经验皆有助于破解当前难题。
从 SARS、 MERS 到新冠肺炎
武汉肺炎、SARS 和 MERS 源于不同的冠状病毒，三者抗原不会完全一样，疫苗当然必须按照新冠病毒的 RNA 序列重新设计，细胞检测、小鼠实验也要打掉重练。
但三者均是冠状病毒，既然是“表亲”，过去研发 MERS 或 SARS 疫苗的现象也可能出现在新冠疫苗。例如：过去动物模式测试中发现，如果使用的抗原不够精准，产生的抗体可能无法中和病毒，甚至可能让病毒更快速感染细胞，胡哲铭研发的奈米疫苗即在避免此种免疫不完全的情况。
其次，T 细胞在对抗病毒的过程中，往往一分为二，分为 TH1 型与 TH2 型细胞，如果疫苗倾向引发 TH2 型细胞产生抗体，当小鼠遇上病毒，可能产生过敏反应。当前疫苗的研究，必须想办法让两种 T 细胞的反应处于平衡状态。
凭借冠状病毒疫苗研究之经验，2020 年初，新冠状病毒疫情爆发时，胡哲铭便以“跨部会疫苗合作平台”的召集人身份，积极投入疫苗的研发工作。在与台大兽医系陈慧文老师合作下，目前此合作团队已制备多项候选疫苗，施打在老鼠身上也已确认可以有效产生抗体。未来，在跨部会团队的合作下，即将在可感染新冠病毒的小鼠模型中证明奈米疫苗的保护力，进行下一阶段的测试。
疫苗是打在健康的人身上，研发需要充足时间确认效果与安全性，武汉肺炎的疫苗最快也要明年才可能问世！但武汉肺炎极可能流感化，未来疫苗对防疫将越来越重要。
全世界如胡哲铭的疫苗研究者皆已站上防疫最前线，努力与诡诈多变的病毒抢时间，为全人类的未来做好万全准备。
（以下记者访问简称“问”，胡哲铭回答简称“答”）
问：为什么会想到用奈米粒子模仿冠状病毒？
答：其实，这是我之前在美国研究的延伸。我 13 岁到美国念书，大学读生物工程，开始接触生物医学、奈米医学。
许多人可能不了解奈米和医学有什么关系，其实在我们身体里就有各式各样的奈米粒子，负责传递讯息或养分，像细胞与细胞之间是用约 100 奈米的粒子沟通，有些不溶于水的分子，如油脂、胆固醇等，在身体里也是奈米粒子。
奈米医学就是运用“极微小的载体”，帮助药物传导或为其他医疗用途，过去常用的材料有金、硅、玻璃或碳等，现在主流是生物相容性材料，像质体、微质体或蛋白质、聚合物等。
我在念博士后时，开始研究一个特别的生技平台：用细胞膜包覆奈米粒子，使它产生类似细胞的特性，像是在奈米粒子外面包覆红血球细胞膜，好像穿上迷彩服，不容易被免疫细胞发现与消灭，就能延长待在动物体内的时间。还有将血小板的细胞膜包覆奈米粒子，再让奈米粒子把药物运到心脏损伤的部位。
问：一开始怎么想到用仿生的概念做奈米粒子？
答：其实是因为……没钱！！（苦笑）
一般人想像中，美国实验室应该经费充裕、设备新颖，但当时我们的实验室经费不多，只能用些便宜或老旧的机器。有一阵子，许多人尝试在奈米粒子外层黏一些特殊材料，像是抗体。当我打电话去询价时，对方回说要 3 千美元，我们的实验室根本买不起。
无法跟别人一样进行最新研究，我压力很大，被迫要找其他办法，思考另找便宜的材料，后来灵机一动，想到可以把动物细胞膜黏到奈米粒子上。于是我就跑去找隔壁的实验室商量，请他们把牺牲的死老鼠留给我，让我抽取血液细胞。
后来，隔壁实验室请我去拿老鼠，却为时已晚，老鼠的血液已经凝固了，我只好拜托对方下次早点通知。最后我终于取出老鼠血液细胞、取下细胞膜，黏在奈米粒子上，材料费几乎是零。
问：真是穷则变、变则通啊！虽然经费不足，反而激发创意。
答：可是我当初拿这个生技平台去发表论文时，却曾有人笑：“怎么会把细胞膜黏到奈米粒子上？真是笨点子！”但我没有理会这些批评，继续前进，最终发现这个平台的应用性很强，研究成果获登《自然》 （Nature）期刊。
总之，那时的研究给了我崭新的思维，原来制作奈米粒子时，不需卡在要用什么材质，而是应该想办法让它变成更接近人体内的奈米粒子。回到台湾后，我才会想到模仿病毒制作奈米疫苗。
问：除了研发过程耗费心力，还有遇到其他印象深刻的事吗？
答：说真的，这次的点子能够实现，要归功于中研院有先进设备与仪器。
举例来说，有种研究奈米粒子很重要的器材叫做“冷冻电子显微镜”（Cryo-electron microscopy，简称冷冻电镜），可用低温观察奈米粒子样本并拍照。一般仪器只能看到粒子外观，粒子内是实心空心，根本分不出来，一定要使用冷冻电镜。
我在美国读博士、博士后时，7 年间不断向学校请求使用冷冻电镜，一直不成功。好不容易求到，不料负责的人操作错误，拍出模糊的照片，仍然向我收费 1 千美元，让我十分傻眼。
但在中研院，冷冻电镜设施及服务皆非常完善周全，在专业的技师协助下，每次都能照到高清的奈米粒子照片，让我们能把奈米粒子极细微的差异观察得非常清楚，然后反复进行制程的优化，才能顺利研发成功。
问：您从小在美国受教育，对台湾的科学教育有哪些看法呢？
答：我确实有很多看法！（很认真）台湾的学术硬件资源、环境以及人才绝对是世界级的，但在自我表达及沟通仍有进步的空间。
因为台湾教育重视儒家思想、尊师重道，习惯只讲缺点、不谈优点。虽然谦虚是美德，但久了学生常缺乏自信，面对师长不太敢表达自己的想法，科学讨论的风气不盛。
在美国时，虽然我身边的伙伴都来自不同国家、背景和语系，但在这种多元的环境下反而没有阶级包袱，我们会花许多时间沟通，一起把事情做好。
反观在台湾，虽然大家都讲同样语言， 也有相对类似的背景，却感觉很忌讳沟通。很多时候大家怕讲错话，怕违逆师长想法， 或怕自己的想法被批评。这些顾虑是学习与科学交流最大的阻碍， 也很难激发对科研的热情。
所以我鼓励学生要培养自信，不要怕表达、不要怕问问题，多讨论才能激发创意，同时也鼓励老师多给学生讨论及培养自信的机会。
在科学里，平等对话与讨论是必要的，每个人的意见、点子都值得讨论。就算不完整，我也想听你的想法，我们可以共同找出更好的答案！
（作者：欧宇甜、黄晓君；本文由 研之有物 授权转载）
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