接受肺癌标靶药物治疗的癌友们加油，大药厂已投入第四代的肺癌标靶新药的研发！台湾每年约有 1 万名新增的肺癌患者，其中有约八成是肿瘤已经转移的晚期病患，不适合进行手术治疗，传统上只能接受化学治疗，平均只能存活一年。由于国内肺腺癌的病患，有接近一半是因为 EGFR 突变所致（注 1），自从第一代的 EGFR 标靶药物上市后，晚期肺癌患者的治疗有了突破性的进展，适合接受标靶药物治疗的患者，平均存活期延长为 2 年。然而多数患者终究会产生抗药性，病情再度变得无法控制。最新的进展，药厂已经投入第四代 EGFR 标靶药物的研发工作，相信很快就可以克服前三代标靶药物的抗药性，进一步延长病患的生命！
第一代与第二代的 EGFR 标靶药物可以对付 L858R 与 Exon19 缺失这两种 EGFR 的突变，而产生抗药性的病人中约有一半是因为 EGFR T790M 突变造成的，可以改用第三代的标靶药物治疗，再继续延长末期肺腺癌病人的寿命。然而第三代药物平均只能控制住病情约 9 个月，之后肿瘤又会产生新的抗药性。
由哈佛医学院（Harvard Medical School）与阿斯特捷利康（AstraZeneca）公司所合组的研究团队，于第三代的 EGFR 标靶药物的临床试验的阶段，就已经积极收集产生抗药性病患的血液检体，试图以新一代的基因检测技术，从中寻找新的抗药性基因突变的蛛丝马迹，并于 2015 年将研究成果刊登在自然医学《Nature Medicine》期刊上。他们发现，有一部分的第三代标靶药物抗药性，是因为 EGFR 产生了新的突变 C797S 所造成的。而 2016 年 6 月，丹娜─法博癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）与诺华（Novartis）公司合组的研发团队则率先在自然（Nature）期刊报导，他们已经开发出足以对抗 C797S 突变的新化合物！
诺华公司当初发展此药，是以对付 T790M 突变为目的。他们共测试了 250 万种不同的化合物，先从中筛选出可以有效抑制 T790M 突变的 EGFR 的磷酸激酶活性药物。他们也确认此药物不会抑制正常的 EGFR，以确保此药物只会攻击癌细胞，而不会影响正常细胞的功能。得到此先导药物（lead drug）后，研发团队运用蛋白结构与药物化学合成的知识进一步改良此先导药物，进而得到了一个效果更好的药物 EAI045（EGFR Allosteric Inhibitor）。在试管中，只要很低浓度的 EAI045（3nM），就能抑制 T790M 突变的 EGFR 活性。
然而当研究团队以 EGFR L88R/T790M 突变的细胞株测试 EAI045 的毒杀能力时，却发现此药物单独作用并无法有效的抑制癌细胞的生长。不过后续他们发现，如果 EAI045 与 Cetuximab（注 2）共同作用时，就能有效的抑制上述细胞的生长了。值得注意的是，如果 EGFR 同时带有 Exon19 缺失时，此药物组合仍然无效。
令人振奋的是，当他们于小鼠实验测试 EAI045 与 Cetuximab 的组合对于同时具有 L858R / T790M / C797S EGFR 突变的肿瘤生长时，也可以有效的抑制肿瘤生长。此实验结果显示，EAI045 与 Cetuximab 并用有机会发展成为一种克服第三代 EGFR 标靶药物抗药性（C797S）的新治疗方法。参与本次研究的 EGFR 癌症生物学专家，哈佛医学院的耶内（Pasi A. Jänne）教授说：“能够发现一种新的对付 EGFR 突变的新药物，对肺癌病患而言真是一个大好的消息。”肺癌病友们加油，积极地接受治疗，也许不久的将来治愈癌症的治疗方法就会被发现了。
注 1：表皮生长因子受体（EGFR），是细胞表面上的接受器蛋白，当受到“表皮生长因子”的刺激时，会启动细胞内促进细胞生长的讯息传递而的加速细胞的增生。当 EGFR 突变后，不需要表皮生长因子的刺激就持续的活化细胞生长的讯息传递，这使得癌细胞得以无止境的生长。
注 2：Cetuximab 是一种会辨认 EGFR 的抗体药物，主要用于治疗某些大肠癌的病患。
- Acquired EGFR C797S mediates resistance to AZD9291 in advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M
- Overcoming EGFR T790M and C797S resistance with mutant-selective allosteric inhibitors
- Researchers find new way to inhibit mutant protein driving most common form of lung cancer
（首图来源：shutterstock）
