自体免疫疾病是人体免疫系统攻击自身正常细胞的疾病,患者饱受病痛且终身用药,效果较好的生物制剂又昂贵。国卫院研究解开自体免疫发炎关键机制,将有助较低成本新药开发。
国家卫生研究院免疫医学中心特聘研究员谭泽华今天在记者会表示,自体免疫疾病是台湾十大重大伤病第三名,是一种人体免疫系统攻击自己身体正常细胞的疾病,又被称为“不会死的癌症”,如全身红斑性狼疮、类风湿关节炎、僵直性脊椎炎和干癣性关节炎等,全台约有 40 万至 50 万名患者。
IL-17A 细胞激素过度表现是造成自体免疫发炎的元凶,谭泽华说,目前国际上研发的 IL-17A 抑制剂,多属于大分子蛋白抗体类的生物制剂,目的在抑制细胞外过量的 IL-17A,然而抗体药发展成本较高,且 IL-17A 细胞激素过度表现的产生机制还是未解之谜。
谭泽华、国卫院助研究员庄怀佳的研究团队历经 7 年探索,透过小鼠实验成功解开 IL-17A 细胞激素产生的关键机制,更精准锁定 IL-17A 上游细胞内专一性关键开关的因子“AhR-RORγt 蛋白质复合体”,直接从源头关掉使 IL-17A 无法产生。研究在今年 9 月发表于 Science 杂志系列期刊科学先端(Science Advances)。
开发口服药物可减轻病患负担
谭泽华解释,大分子蛋白抗体药(生物制剂)就像在漏水的地方不断擦拭漏出的水(IL-17A);团队研究发现可直接从源头关掉漏水的水龙头(AhR-RORγt 蛋白质复合体)。研究发现有助开发可进入细胞作用的小分子药物,相较于生物制剂,病人端的成本将大幅降低。
研究团队 2011 年已先发现调控发炎反应的酵素蛋白激酶 GLK 是自体免疫疾病的致病关键。它的过度表现会诱发下游一连串反应,刺激 T 淋巴细胞发生发炎反应。
研究团队创建基因克隆小鼠模型,模拟病患体内 T 淋巴细胞中 GLK 蛋白激酶大量表现状态,发现基因克隆小鼠自发产生自体免疫病,许多器官如内脏、眼睛与关节都发生病变。再分析小鼠血清内多种发炎细胞激素,发现自体免疫疾病致病细胞激素 IL-17A 含量特别增加。
庄怀佳表示,历经多年探究,发现 GLK 酵素蛋白激酶过量表现会诱发一个“AhR-RORγt 蛋白质复合体”,接续诱发 IL-17A 细胞激素,造成 IL-17A 细胞激素上升。此系列反应是造成自体免疫疾病的致病关键。意即将“AhR-RORγt 蛋白质复合体”阻断,IL-17A 细胞激素分泌就会正常,小鼠器官的发炎反应也降低。
谭泽华表示,更重要的是此蛋白质复合体是专一性的调控 IL-17A,也就是说,阻断这个蛋白质复合体,仅影响 IL-17A,不会影响其他细胞激素的作用,因此不会影响其他体内所需的生化反应,造成可能的副作用。
台北荣民总医院内科部过敏免疫风湿科主治医师陈明翰表示,干癣性关节炎、干癣、僵直性脊椎炎临床已有生物制剂可用,疗效不错,如干癣病人甚至可达到 9 成症状缓解,僵直性脊椎炎患者的酸痛和僵硬都可被中止。但生物制剂药价昂贵,一个月约需新台币 2 万至 4 万元,且要终身施打,对病人、健保都是庞大负担。
陈明翰表示,这次国卫院研究发现找到更上游的致病机转,给台湾药界合作机会,也让台湾研究有机会在国际发光散热。若未来能成功开发成小分子的口服药物,对病人经济负担有非常大的帮助。
(作者:陈伟婷;首图来源:pixabay)