Remdesivir（瑞德西韦）是由 Gilead 药厂主导研发的新型小分子药物，借由干扰病毒 RNA 聚合酶的功能，达到阻挠病毒增生过程，目前研发进度至临床第二期， 世界各国皆未核准上市。
本文将从细胞、动物、到人体试验，从埃博拉（Ebola）病毒到新冠病毒（武汉肺炎病毒，COVID-19），从柳暗、花明到又一村，理述瑞德西韦研究实验的背景与临床试验的重要里程碑。
瑞德西韦抗埃博拉病毒的早期动物实验
自 1976 年在非洲埃博拉河十几英里外的部落，爆发第一次疫情算起，40 多年来，埃博拉疫情一波又一波在诸多非洲国家及零星各国爆发，以刚果民主共和国（Democratic Republic of Congo，以下简称民主刚果）2013~2016 与 2018 年这两波疫情最惨重。
2016 年 3 月及 5 月间，研究单位发表的初版及更新版实验结果显示，瑞德西韦除在人体外细胞实验，显现阻止病毒在受感染细胞复制增生外，也展现出治疗感染埃博拉病毒灵长类的可能性。以感染埃博拉的恒河猕猴（rhesus macaque）实验模型里，连续注射瑞德西韦 12 天后，猕猴体内的埃博拉病毒增生能力抑制了，猕猴的病理和病征皆减轻，且免于死亡的威胁。再以另一实验组别而言，即使猕猴感染 3 天后，埃博拉病毒 RNA 大量在猕猴身上表现后，此时施打瑞德西韦，依旧有治愈效果。
瑞德西韦研发早期，似乎在抗病毒药物的研发，尤其是埃博拉病毒的治疗效力展现潜力，这些实验结果的确振奋人心（Ref 1、Ref 2）。
善心计划下的残酷现实：瑞德西韦治愈埃博拉病患的成效未彰
2018 年，民主刚果国正经历埃博拉病毒的肆虐（该国第十次爆发），于此同时，一个埃博拉疗法的人体临床试验也在展开。
这个试验有个善心的名称代码 PALM ，为当地惯用语言之一斯瓦希里语（Kiswahili）的 pamoja tulinde maisha 缩写，意谓“一起拯救生命”（together save lives）。
PALM 人体临床试验于美国注册（NCT03719586），主要执行者为：民主刚果国卫生部、美国卫生研究院（NIH）与旗下美国国家过敏与感染疾病中心（NIAID）、世界卫生组织（WHO）、多个国际医界组织，目的在比较 4 种治疗埃博拉方式的药效以及安全性，也包含瑞德西韦。
PALM 临床试验招募了 681 名感染埃博拉病毒的病人，分为 4 组。其间新增一次病患，且更新实验程序标准。PALM 的成果于 2019 年 12 月间发表于《新英格兰医学期刊》（The New England Journal of Medicine，Ref 3）。
4 个实验组的设计，第一组为控制组，接受合成嵌合单株抗体（ZMapp）治疗，第二组接受瑞德西韦治疗，第三组接受埃博拉病毒康复者的单株抗体（mAb114），第四组接受 3 个伊拉拉病毒康复者的混合单株抗体（REGN-EB3，coformulated mixture of 3 mAbs）。
试验的主要评判点（primary endpoint）在于观察第 28 天的死亡率。以第二组而言，投药瑞德西韦治疗 28 天的病人，存活者不到一半，这个结果与第一组（控制组）49.7% 死亡率相比，没有显著差异。但如果第三、四组的康复者抗体治疗法和第一组相比，死亡率却显著下降（第三组与第四组的死亡率为 35.1% 与 33.5%）。
以此看来，瑞德西韦的表现不如预期，甚至可称敬陪末座──不论第 28 天病患的死亡率，抑或其他各次要评判点（secondary endpoints），例如病患携带的病毒量。
非战之罪：瑞德西韦的疗效，恰似柳暗，却又花明？
虽然瑞德西韦在 PALM 临床试验和其他 3 项疗法相比，表现并不理想，但这整件临床实验的设计和进行也并不完美，若以此评断瑞德西韦，是否公平？
PALM 研究小组发表临床试验成果的文末，也提出几个值得探讨的问题，并道出这项临床试验执行时遭遇的困难，如民主刚果国当地医药物资运输困难、电力供应不稳、病患样本遗漏缺失、基准医疗照护是否准确被执行、尽管试验设计之初已尽量平均分配病人背景，但依旧出现不均情形（如受测者为孕妇的比例各组不一、受测前的血清内 creatinine 和 aminotransferin 在第一组和第二组皆较高）等，都直接或间接影响整个临床试验进行。
再者，只以短暂第 28 天的病患死亡率为优劣胜败的标准，也有许多值得探讨的要项，如各组别之间，药物本上作用机制的差异、各药物药剂投放模式不一，如第一、第二组需分散至多天投放药物，第三、第四组可在试验第一天即一次投放药物等。
欲知瑞德西韦对于新冠状病毒（武汉肺炎）是否有疗效？下篇分解。
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参考文献：
- Ref 1: Nature. 2016 Mar 17; 531(7594): 381-385. doi: 10.1038/nature17180
- Ref 2: ACS Chemical Biology. 2016, 11, 5, 1463-1463, doi: 10.1021/acschembio.6b00374
- Ref 3: The New England Journal of Medicine 2019;381:2293-303. doi: 10.1056/NEJMoa1910993
（首图来源：达志影像）
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