2008年乔布斯在苹果发表大会上，从牛皮纸袋抽出薄如一本书的MacBook Air，全场倒抽一口气，接着掌声如雷不绝于耳。对生技领域而言，近年来能媲美乔布斯的人或许就是外科医生安东尼阿塔拉（Anthony Atala），他在2011年Ted年度大会上，手捧著一颗当场“打印”好的肾脏，直白的告诉观众3D打印是再生医学新趋势，在场的人无不瞠目结舌，久久才从这场生技秀中醒过来。
3D生物打印的概念源自于器官培养，主要是要为了解决器官捐赠不足的问题，其中又以肾脏最为缺乏。根据统计，台湾等待肾脏移植的人数约6,000人，远高于其他器官（肝脏约1,000人、心脏约150人），而美国虽然器官捐赠风气较盛，但仍面临僧多粥少的问题，每年光是因为等不到肾脏而死的人就有4,500人。
3D生物打印材料与原理
但或许有人会质疑，3D打印真的比其它再生医学的方法来得管用吗？能够分化成各式细胞的干细胞，不也能发展成不同的器官吗？虽然人体胚胎干细胞的研究不断推陈出新1，但它最主要的问题在于分化后，无法保证是否能形成器官该有的形状与结构2，不确定性太大，而3D打印技术能够解决这问题。
▲2011年Ted年度大会上，3D打印机正在打印肾脏的情况。
3D生物打印机与一般3D打印机构造相似，只是墨水不一样，它使用“生物墨水”，也就是病人自己的干细胞、或是各式各样从病人身上取得再培养的细胞，作用与普通墨水无异。在打印前，先用电脑断层扫描真的器官，之后转换为3D模板，输入电脑，然后再驱动“打印机”将墨水喷在一张张可被生物降解的材料上，这个材料等同于普通打印机的纸。接着利用水胶或黏着剂使细胞附着在特定位置，再将许多张平面材料堆叠起来，待这些平面材料分解后，所留下的细胞就能形成具有立体结构的器官。
3D organ printing from Jeremie Gay on Vimeo.
原理说起来简单，但其实背后隐藏三大难题。第一是材料的设计，需要一个能够进入人体且长时间稳定无害的材料。第二是细胞来源，研究员无法取得足够的病人细胞，特别是某些特定的细胞，如肝细胞、神经细胞和胰脏细胞。第三是血管结构，能将血液供给这些器官或组织，让它们再生后得以存活。这些难题由以第三项最为艰钜，也是临床应用目前还不多的原因。
▲3D器官打印未来想像。
3D生物打印的滥觞与近期发展
3D生物打印的先驱者除了阿塔拉医生外，日本中村诚（Makoto Nakamura）教授也曾在2002年提出相似概念，他在研究时发现一个标准喷墨打印机的墨滴大小，与人类细胞的尺寸差不多，于是他改良机器，在2008年创造出可以打印类血管的生物打印机。如同阿塔拉医生一样，中村教授也希望在不久的将来3D打印能真实的应用在人体器官的培养上。
而位于美国圣地牙哥的Organovo，则是第一家开发出商用3D器官打印机的公司。它在2009年推出的NovoGen 3D，有二个自动激光校正喷头，其中一个喷头会喷出从病患身上直接取得少量细胞后大量培养出的“细胞液”，另一个喷头则喷出“水凝胶”（hydrogel），当成细胞的支架，让细胞能依附生长。这两个喷头在一张有机、可生物分解的纸上一点一滴地喷出第一层后，再铺上一层纸，继续喷上另外一层，约莫一小时的层层堆叠后，一个组织或血管及成型，随后这些纸便自动溶解，所有的细胞会在24小时内自行融合。接着再送到培养室，让这些细胞在生物反应槽中成长繁殖。在NovoGen 3D刚推出时，可成功打印出皮肤、肌肉、血管等简单的组织，如今打印机的技术突飞猛进，目前已能打印出缩小版的肝脏3。
▲由Organovo所推出的NovoGen 3D，有两个自动激光校正喷头，其中一个喷头会喷出从病患身上直接取得少量细胞后大量培养出的“细胞液”，另一个喷头则喷出hydrogel，当成细胞的支架，让细胞能依附生长。。
除了Organovo将3D打印做了跨时代的推进外，英国学者最近也公布以3D技术打印出人体胚胎干细胞4，研究成果与近日美国成功克隆人类胚胎干细胞的新闻遥遥相望，颇有一点竞争的意思。而以3D打印出的胚胎干细胞，由于不会触及到“人命”的问题，争议相对较小，是未来业界与学界关注的重点。
▲英国学者以3D技术打印人体胚胎干细胞。（photo credit:courtesy-watt university)
3D大型器官的打印难题
除了打印这些细胞、组织和缩小的器官外，到底什么时候3D生物打印才能印出一颗真正有用的大器官呢？这就要谈到大型器官的瓶颈，也是上述提到的第三个难题：复杂的血管结构。在Ted大会上，阿塔拉医生手捧的肾脏，虽然外型相似，但它缺少运送血液的血管和收集尿液的肾小管，这会让肾脏这类大型器官的细胞无法获得重要的养份和氧气，也不能移除代谢废物，很快就会死亡。
(photo credit: courtesy wake forest institute)
目前科学家想出了几个解决方法，一是他们不同时打印肾脏和内部血管，而是先用可溶解的糖打印出血管和肾小管模型，再让细胞附着其上，接着洗去这个糖制的模型，留下足以承受身体不同血压的坚固管路。5
另外来自德国的科学家提出其它的解决方法，他们结合高分子材料与能够有效抵抗排斥反应的生物分子，以3D打印技术和双光子聚合技术（multiphoton polymerisation），打印出一个富有弹性、可植入人体的人工血管。双光子聚合技术是在打印机发出两束强激光，焦点对准在原料上，促使原料分子集中在非常小的焦点上，当原料变成有弹性的固体后，就可以塑造出和人类自体组织能够互动的高度精密且有弹性的结构，也就是血管。此技术目前正在做进一步的测试。
▲德国科学家打印出一个富有弹性、可植入人体的人工血管。
根据Organovo预测，未来第一个成功打印的器官将是肾脏，除了因需求大，再加上肾脏是人体中最“简单”的器官，由无数筛子功能的肾元所组成，因此只要能解决目前最棘手的血管结构问题，或许不久将来，3D肾脏成品将率先出现于大众的眼前。
3D生物打印应用层面广
虽然大型器官真正要打印出来还要好一阵子，但其他部分都有很大进展，像是以3D打印修复伤口，整合电子材料与生物材料的电子耳，里面包覆小型线圈天线，可听见远超出人类可听范围之无线电频率。另外最近轰动一时的新闻，一位男性因脸部肿瘤而切除一部分的脸，也因3D打印技术重建了面貌。
▲3D生物打印为面部残缺者重建面貌。
而在硬质骨头的打造上，3D打印也不惶多让。2012年2月，比利时LayerWise公司以钛金属粉3D打印，为一位下巴骨损坏的老妇人，量身打造专属的下巴骨。这下巴骨每一毫米都要铺33层粉末，整个模骨则需要铺上千层。另外美国Oxford Performance Materials（OPM）公司所推出以PEKK为主的3D人工骨骼打印材质，也通过FDA的审核，2013年3月OPM为一位病人量身打造颅骨，取代原本头上75%的骨头。6
▲比利时LayerWise公司以钛金属粉3D打印出下巴骨。（photo credit: LayerWise）
▲OPM公司用3D人工骨骼打印材质，为一位病人量身打造颅骨，取代原本头上75%的骨头。
（photo credit: OPM）
3D生物打印的应用无远弗届，商机更是无限，但因入门门槛高、取材不易，目前仍算是起步阶段，许多研究虽然有初步的结果，但真正到实际应用仍有很长一段路。而相较于其他产业对3D打印的投入，台湾生医产业则处于观望阶段，虽然已有几家教学医院购买3D仪器与软件，但应用只局限于疾病诊断或是牙医治疗。工研院有鉴于此，与几家生技厂商组成联盟，希望让3D打印技术在台湾生医产业能有更多应用。
注1：可参考【医疗快讯】美成功克隆人类胚胎干细胞后再掀克隆人话题
注2：在Science期刊中有一篇文章"Mending the Youngest Hearts"，就指出被视为再生医学明日之星的干细胞，其实作用不如预期的高。
注3：Organovo用3D打印机打印出小一号的肝脏细胞，厚度0.5毫米、长4毫米，麻雀虽小但却能执行肝大部分的功能。主要是由两种主要肝细胞组成，另外也加入血管细胞，提供肝养分和血液。
注4：英国爱丁堡赫洛特─瓦特大学WenMiao Shu博士，使用一种装载控制阀的细胞打印机（valve-based cell printer），成功制造可存活72小时的干细胞。此细胞打印机的容量以奈米升来计算，打印机的喷嘴约0.005公分。
注5：引用自《科学人》135期〈医学大未来：干细胞当家〉。
注6：取材自《健康世界》449期〈3D打印，量身打造你的下巴与天灵盖〉。
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