由中研院植物暨微生物学研究所陈柏仰助理研究员与美国加州大学洛杉矶分校分子细胞与发展生物学系克菈克副教授(Dr. Amander Clark)所共同领导的研究团队,日前发表一篇重要学术论文,他们以人体的“胚胎内生殖细胞”(germline)为研究对象,利用复杂的巨量生物数据统计程式,精确计算出人类妊娠早期(1 至 3 个月)子宫内的胚胎,其启动“胚胎内生殖细胞”之基因传递的动态过程,清楚呈现妊娠初期该生殖细胞处于极易受伤害状态。
人类“胚胎内生殖细胞”极为独特,它是第三代精子或卵子的前身,同时也是人类唯一可将亲代基因讯息传递给后代的细胞。这篇研究成果,不仅提供学术界创新的干细胞评估模式,未来对于了解人类不孕症亦将有所助益。国际顶尖期刊《细胞》(Cell)于其网站 2015 年 5 月 21 日刊登此篇论文。
学界已知人类第一代母体妊娠早期,即开始启动第三代的基因讯息传递,关键就在于怀孕第 1 至 3 个月时“胚胎内生殖细胞”的发展,然而对于生殖细胞如何扮演关键角色,仍了解甚少。该研究团队把研究焦点放在“胚胎内生殖细胞”中关键的“去甲基化”(demethylation)过程。“甲基化”是一种将甲基键结在 DNA 上的生物化学过程,所有健康的人体细胞都需要甲基化,多数时候人体细胞受到甲基化的保护,胚胎内生殖细胞亦然。甲基化可比喻为基因体的保护罩,它保障基因体内的均衡调控,同时也排除外来因素的干扰。若无甲基化,基因体很容易受损坏甚至产生突变。对人体来说,去甲基化(demethylation)非常罕见,仅短暂出现于胚胎形成之初及妊娠早期,目的在重设下一代的甲基化模式 。
此次研究团队分析胚胎内生殖细胞在母体子宫妊娠第 50 天到第 137 天去甲基化的过程,精确计算全基因体去甲基化的时程、数量和位置。研究团队发现,胚胎内生殖细胞的甲基化会进行重设,约在第 113 天时甲基化下降至约 20%,相较与一般体细胞 70% 至 80% 的甲基化,此时的生殖细胞因缺乏甲基的保护处于极容易受损害的阶段。
研究团队表示,这个精密的去甲基化研究模式,正说明了个体的胚胎内生殖细胞之品质,早在第一代母体子宫内就已决定,以致影响到日后第三代的个体的发育。同时,这个图谱也清楚显示出人类妊娠初期是其胚胎内生殖细胞最脆弱的阶段,宜抱持正常作息,避免负面因子的影响(抽烟、喝酒、环境污染等)。
陈柏仰助研究员表示,这篇研究的贡献来自于生物医学与巨量数据的统计分析的密切配合。例如,研究团队一方面必须确保收集来的生殖细胞不受疾病感染,另一方面进行高通量定序配合精确计算,研究不同时序全基因体的甲基化的数量与位置之变化。本研究因陈柏仰助研究员本身具有英国牛津大学生物资讯与统计博士学位,并由该所研究助理廖玟崴先生配合撰写精密又复杂的统计程式,得以完成。陈博士说,目前全球能够同时制备甲基化定序样本与娴熟分析全基因体甲基化数据的实验室,数量非常少,这次他们很荣幸能与顶尖的生物学家合作。同时,复杂的 DNA 甲基化普遍存在于各式各样的动物与植物的细胞中,未来若跨科际应用于植物以及癌症之研究,也将会有如虎添翼的效应。
- DNA Demethylation Dynamics in the Human Prenatal Germline
(首图来源:Flickr/Amy Entwistle CC BY 2.0)